女性抑郁癥快感缺失患者腦低頻振幅特征

王曉芹，閻銳，黃映紅，周紅亮，趙帥，夏逸，杜易珊，王旭苗，孫浩，鄒浩文，花玲玲，姚志劍，史家波，盧青

在美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-5)中，快感缺失是獎賞享樂體驗和獎賞動機的缺陷[1]，與獎賞環(huán)路有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)快感缺失影響額葉-皮質(zhì)下腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能，包括伏隔核、腹側(cè)紋狀體、島葉、丘腦、海馬、杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶前皮質(zhì)和前扣帶皮質(zhì)，但目前結(jié)論不一致，快感缺失的機制仍不清晰[2]。抑郁癥女性在基因[3]、認知[4]等方面與男性存在差異，對成癮性的獎勵如對煙、酒和毒品的享樂成癮方式也與男性不盡相同[5]。目前暫缺乏對女性抑郁癥快感缺失腦影像學改變的研究。本研究專注于女性抑郁癥患者，利用靜息態(tài)下全腦活動的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)特征，探究其快感缺失型與非快感缺失型抑郁癥的腦局部能量活動改變，進一步闡述靜息狀態(tài)下快感缺失患者腦局部能量活動異常與獎賞過程損傷的關(guān)系，尋找快感缺失型抑郁癥可能的神經(jīng)生物學標記。

1 對象和方法

1.1 對象

患者組：為2012年9月至2021年12月在南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院住院的女性抑郁癥患者166例。入組標準：符合DSM-IV的抑郁障礙診斷標準；女性；漢族；右利手(利手檢查項目及分型量表評定，右手的確定分值>0.9)；年齡14～50歲；24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)總分≥20分；入組前為首發(fā)未曾服用精神科藥物，或復發(fā)有精神科藥物服用史，但因自行停藥等導致未服藥>2周。排除標準：男性；既往或現(xiàn)有除抑郁障礙/雙相障礙以外的其他精神疾病；神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦器質(zhì)性病變或腦部外傷史；繼發(fā)性單相與雙相抑郁發(fā)作；單相抑郁癥組需排除既往躁狂發(fā)作或輕躁狂發(fā)作史；有嚴重阻滯或沖動不合作者；藥物依賴以及嚴重軀體疾病史；磁共振掃描禁忌者。

對照組：同期招募83名性別、年齡和受教育年限與抑郁組相匹配的同居住地健康志愿者。入組標準：了解本研究目的及流程，自愿參加本研究；居住地與患者相同或距離上相近；女性；漢族；右利手；年齡14～50歲；HAMD-24總分<7分，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分<7分，抑郁自評量表和焦慮自評量表排除處于抑郁或焦慮狀態(tài)；楊氏躁狂評定量表得分<5分。排除標準：男性；個人及家族陽性精神疾病史；嚴重軀體疾病史；酒精依賴或藥物依賴史；不能配合完成試驗流程者；磁共振掃描禁忌者。

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學倫理委員會同意，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 社會人口學與臨床資料收集 采用一般情況問卷了解所有受試者的社會人口學資料，包括姓名、性別、年齡、民族居住地、職業(yè)、婚姻、受教育年限等一般情況。對于入組的患者，還需詳細詢問患者的起病年齡、有無誘發(fā)因素、病程、發(fā)作次數(shù)及既往診療情況、既往史和家族史等。

1.2.2 臨床評定 于磁共振掃描當天，通過HAMD-24評定患者的疾病嚴重程度，其包括9個項目(即入睡困難、睡眠不深、工作和興趣、阻滯、激越、體質(zhì)量減輕、晝/夜變化和絕望)，總分≥13分為快感缺失組，<10分為非快感缺失組[6-7]。采用HAMD-24、HAMA、抑郁自評量表和焦慮自評量表評估健康對照者狀態(tài)，用楊氏躁狂評定量表排除受試處于躁狂狀態(tài)。為了保證一致性，所有受試者的入組評定均由同一名精神科主治醫(yī)師完成。

1.2.3 磁共振數(shù)據(jù)采集、預處理及ALFF分析 數(shù)據(jù)采集：采用美國西門子signal 3.0 T 磁共振成像儀采集血氧水平依賴(BOLD)信號。①解剖定位像:采用液體抑制反轉(zhuǎn)恢復序列采集，軸位為32層，與前后聯(lián)合連線平行。其掃描參數(shù)為:脈沖重復時間/回波時間=1 900 ms/2.48 ms，視野(FOV)=250 mm×250 mm，矩陣(matrix)=256×256，層厚1 mm，掃描時間4 min 18 s。對未發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常者，再行靜息態(tài)功能掃描。②靜息態(tài)功能掃描:采用梯度回波-回波平面成像(GRE-EPI)序列采集。其掃描參數(shù)為:TR/TE=3 000 ms/40 ms，90°翻轉(zhuǎn)角，32層，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，matrix=64×64，層厚4 mm，掃描時間6 min 45 s。掃描時要求受試者保持頭部固定，閉眼平臥于檢查床上，并告知受試者需保持清醒盡量不進行主動思維活動。

數(shù)據(jù)預處理：為消除初始機器信號不穩(wěn)定的影響，剔除掃描前6個時間點序列，后127個時間點的數(shù)據(jù)進入分析，圖像數(shù)據(jù)格式經(jīng)MRIcron軟件轉(zhuǎn)化,在MatlabR2009a平臺上應用Dparsf2.3軟件進行時間、空間標準化，標準化空間3 mm×3 mm×3 mm，校正頭動并映射到標準腦，進行6 mm×6 mm×6 mm高斯平滑。將頭動平移<2 mm與旋轉(zhuǎn)移動<2°的受試者圖像進入后續(xù)分析。ALFF分析：用Dparsf 2.3軟件對上述圖像進行去線性漂移，以0.01～0.08 Hz行濾波，去除更低頻及高頻的噪音信號，如呼吸、心跳等。選取全腦為種子點，計算每個3 mm×3 mm×3 mm大小的體素的ALFF 值。計算ALFF主要的原理和方法等具體步驟見本課題組先前處理方法[8]。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 18.0軟件對社會人口學資料及臨床資料進行統(tǒng)計分析。對3組年齡、受教育年限比較使用單因素方差分析。將年齡、受教育年限作為協(xié)變量，利用Rest軟件，將3組ALFF值進行單因素方差分析，在有差異腦區(qū)的基礎(chǔ)上進一步行poc-hoct檢驗。采用高斯隨機場(GRF)的方法進行多重比較矯正，將矯正后P<0.05的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)。

2 結(jié)果

2.1 各組一般人口學及臨床資料比較

兩患者組年齡、病程、發(fā)作次數(shù)、HAMD-15差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；受教育年限、HAMD-24總分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；排除9項快感缺失相關(guān)條目，剩余15項條目差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般人口學及臨床資料比較例數(shù))

2.2 各組ALFF值差異結(jié)果

3組ALFF值在左顳上回、右腦島、左楔前葉差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.01， GRF矯正)；與對照組相比，快感缺失組與非快感缺失組皆在左顳上回、右腦島ALFF值升高，左楔前葉ALFF值下降；快感缺失組較非快感缺失組在左楔前葉處ALFF值下降更顯著。見表2。

表2 各組AFLL值有差異的腦區(qū)

3 討論

本研究使用HAMD-24中的9個項目(包括入睡困難、睡眠不深、工作和興趣、阻滯、激越、體質(zhì)量減輕、晝/夜變化和絕望)作為快感缺失組與非快感缺失組評估條件，旨在探討快感缺失型抑郁癥患者的腦區(qū)局部神經(jīng)元活動能量強度特點，其ALFF值反映患者在基礎(chǔ)狀態(tài)下大腦活動的能量強度的特征，已經(jīng)在精神分裂癥、雙相障礙和抑郁癥等疾病中廣泛應用[9]。

本研究顯示，與對照組相比，患者組皆在左顳上回、右腦島ALFF值升高，左楔前葉ALFF值下降，這與抑郁癥的疾病特癥息息相關(guān)。既往有Meta分析顯示抑郁癥患者在多個區(qū)域包括顳上回、腦島的體積減少[10]。本研究顯示抑郁癥患者左顳上回、右腦島ALFF值異常，認為是其灰質(zhì)體積減少后功能的代償性升高。顳葉與言語活動的關(guān)系主要在左側(cè)，左顳上回活動異常，體現(xiàn)在患者寡言少語、社交減少[11]。最近的研究認為抑郁癥患者內(nèi)感受系統(tǒng)出現(xiàn)損傷，腦島是內(nèi)感受系統(tǒng)的關(guān)鍵皮質(zhì)節(jié)點[12]，腦島將信息整合傳入并接收來自眶額葉皮質(zhì)、杏仁核和前扣帶皮質(zhì)等邊緣系統(tǒng)傳出的信息，參與內(nèi)感受與情緒、認知之間的聯(lián)系[13]。靜息狀態(tài)功能磁共振研究也發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中，以腦島為中心的顯著性網(wǎng)絡(luò)和默認模式網(wǎng)絡(luò)以及中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接有所改變[14]。本研究中抑郁癥患者右腦島ALFF值代償性升高，佐證了腦島在抑郁癥內(nèi)感受、顯著性網(wǎng)絡(luò)和默認模式網(wǎng)絡(luò)以及中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)中的重要作用。

本研究顯示，與非快感缺失組相比，快感缺失組在左楔前葉處ALFF值下降，楔前葉將涉及自我的不受控制的視覺、感覺運動和注意力信息整合自下而上的傳入高級中樞，是默認網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點，默認網(wǎng)絡(luò)與靜息狀態(tài)下負性情緒的注意偏見激活有關(guān)[15]，既往靜息態(tài)功能磁共振的綜述顯示默認網(wǎng)絡(luò)的低連接參與了難治性抑郁癥的病理生理[16]，這可能是傳統(tǒng)抗抑郁藥對快感缺失型抑郁癥無效的原因?？旄腥笔Щ颊卟粌H對正性情緒事件難以期待，而且較非快感缺失患者而言，本研究楔前葉ALFF值下降，被認為是對負面情緒也相對遲鈍，表現(xiàn)出內(nèi)源性憂郁。

綜上所述，本研究采用橫斷面研究，在排除了性別因素影響的前提下，對女性快感缺失型與非快感缺失型抑郁癥患者及與健康對照者靜息態(tài)各腦區(qū)ALFF值進行比較，從局部神經(jīng)元活動能量強度層面上分析，發(fā)現(xiàn)快感缺失組較非快感缺失組在左楔前葉ALFF值顯著下降，這種差異或可作為快感缺失型抑郁癥特異性生物學標志。另外，本研究亦有一定的局限性，如所用量表單一，涉及快感缺失的癥狀不全面，本研究組未來將在縱向研究上選用更加詳細多樣的量表來評估快感缺失其他方面，尋找快感缺失穩(wěn)定神經(jīng)環(huán)路，并將男性和女性的差異做進一步的探討。