腦自發(fā)性神經(jīng)振蕩低頻振幅表征腦功能網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)信息流

孟靜 ，劉子涵 ，李銳 *

（1.中國科學(xué)院心理健康重點實驗室（中國科學(xué)院心理研究所），北京100101；2.中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京100049；3.北京印刷學(xué)院印刷與包裝工程學(xué)院，北京102600）

人腦是自然界屈指可數(shù)的復(fù)雜系統(tǒng)，探索腦的運作機理是當(dāng)前腦科學(xué)研究的熱點。磁共振成像（MRI）等神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展為研究腦結(jié)構(gòu)及其功能活動，進(jìn)而理解人類語言、感覺、認(rèn)知和情緒等奠定了基礎(chǔ)［1］。

靜息態(tài)功能磁共振成像（RS-fMRI）是指被試在清醒（通常閉眼）、不執(zhí)行特定任務(wù)也不接受外界特定刺激時獲取其腦神經(jīng)自發(fā)性活動信號。自1995年由BISWAL等［2］提出以來，RS-fMRI因?qū)嶒炘O(shè)計簡單、操作簡便、重復(fù)性好等在腦功能和神經(jīng)精神疾病病理機制研究中獲得重要應(yīng)用［3］。靜息態(tài)腦功能研究方法主要包括以低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）和局部一致性等為代表的功能分離研究和以相關(guān)分析和獨立成分分析等為代表的功能整合研究［4］。其中，ALFF是指自發(fā)性腦神經(jīng)活動在低頻段的振幅分量，由ZANG等［5］于2007年提出，其具有較高重測信度，成為衡量腦功能活動的一項基礎(chǔ)性指標(biāo)，已應(yīng)用于認(rèn)知發(fā)展、認(rèn)知功能障礙、抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茲海默癥等腦認(rèn)知和疾病研究［6-7］。作為功能分離的代表性研究方法，通常認(rèn)為ALFF僅反映腦區(qū)局部的神經(jīng)振蕩和功能情況，并不體現(xiàn)腦區(qū)間的連接或信息交換［4］。

2016年，COLE等［8］在研究信息流模型時發(fā)現(xiàn)，個體在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時，腦區(qū)的激活強度可由腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他腦區(qū)的激活強度與到該腦區(qū)的功能連接（FC）強度通過加權(quán)求和進(jìn)行預(yù)測，提示任務(wù)狀態(tài)下腦區(qū)的激活不僅反映腦區(qū)局部的神經(jīng)信息處理，也反映全腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)信息交互的結(jié)果。2018年，TOMASI等［9］研究了執(zhí)行任務(wù)過程中腦區(qū)激活強度與功能連接密度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者存在線性相關(guān)性，且任務(wù)引起的ALFF變化與FC的密度變化高度相關(guān)，認(rèn)為任務(wù)激活、FC和ALFF間或許存在同“源”關(guān)系?；谶@些研究結(jié)果，筆者推測靜息態(tài)腦區(qū)的ALFF除表征局部腦區(qū)的功能活動外，可能也表征腦區(qū)間連接網(wǎng)絡(luò)的信息交換，即腦區(qū)的ALFF包含腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他腦區(qū)通過FC通路傳遞信息。

本研究將 COLE 等［8］的活動信息流（activity flow，AF）概念擴展至靜息態(tài)，對來自于人腦功能連接組計劃中的197名被試的RS-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，利用統(tǒng)計學(xué)方法在全腦160個腦區(qū)層面和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）腦區(qū)層面評估ALFF與AF之間的相關(guān)性，通過AF預(yù)測ALFF，間接證明靜息態(tài)下自發(fā)性腦神經(jīng)活動在腦區(qū)間的傳遞、流動，即功能整合特性。

1 材料與方法

1.1 一般資料及數(shù)據(jù)預(yù)處理

將國際神經(jīng)影像數(shù)據(jù)共享平臺千人腦功能連接組計劃中的“Beijing_Zang”樣本數(shù)據(jù)（http：//fcon_1000.projects.nitrc.org）作為研究對象，該數(shù)據(jù)包含197名被試信息，其中，男性76名，女性121名，年齡在（21.17±1.83）歲，均為右利手。用3T西門子磁共振掃描儀采集被試閉眼時的數(shù)據(jù)，主要掃描參數(shù)為 TR=2 s，層數(shù)=33，時間點數(shù)=225。

用軟件 SPM12（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12） 和 DPABI（http：//www.rfmri.org/dpabi）對數(shù)據(jù)進(jìn)行批量預(yù)處理。主要步驟為時間配準(zhǔn)、對齊、空間標(biāo)準(zhǔn)化、空間重采樣（3 mm×3 mm×3 mm）、高斯核（FWHM=6 mm）空間平滑、消除白質(zhì)和腦脊液、線性漂移等協(xié)變量、帶通濾波（0.01～0.08 Hz）等。所有被試頭動均小于2 mm或2°。

1.2 低頻振幅（ALFF）和功能連接（FC）

用DPABI軟件處理。ALFF和FC的提取均基于Dosenbach的160個感興趣區(qū)［10］。計算各腦區(qū)在0.01～0.08 Hz頻段內(nèi)的所有體素頻域值（經(jīng)傅里葉變換）開方后的均值，得到腦區(qū)的ALFF［5］。文中，功能連接采用相關(guān)性分析和多元回歸分析2種方法計算：相關(guān)性分析方法，計算各腦區(qū)時間序列（腦區(qū)內(nèi)體素時間序列的平均）間的Pearson相關(guān)性，經(jīng)Fisher Z變換得到腦區(qū)間FC；多元回歸分析方法，將每個目標(biāo)腦區(qū)的時間序列作為因變量，并將其他剩余腦區(qū)的時間序列作為自變量，計算回歸系數(shù)β，將其作為FC的預(yù)測值。由于回歸系數(shù)能更直觀地反映不同區(qū)域間的相互作用關(guān)系，因此，本文也使用回歸方法對FC進(jìn)行估計。

1.3 活動信息流（AF）

參考COLE等［8］對AF的定義，量化ALFF、FC和AF之間的關(guān)系，用ALFF量化“平均激活水平”，如圖1所示，圖1中，各節(jié)點表示腦區(qū)，Ai為該腦區(qū)的ALFF分量，用顏色深淺區(qū)分腦區(qū)ALFF值的大小；Fij為該腦區(qū)到目標(biāo)腦區(qū)的FC，節(jié)點間連線的粗細(xì)表示腦區(qū)間FC的強弱，越粗強度越強。

圖1 AF計算示意Fig.1 Diagram for modelling AF

使用其他腦區(qū)的ALFF與其他腦區(qū)到目標(biāo)腦區(qū)FC的加權(quán)和估計每一個目標(biāo)腦區(qū)所接受的來自其他腦區(qū)的AF，計算式為

其中，Pj為目標(biāo)腦區(qū)的AF估計值，Ai為其他腦區(qū)的ALFF分量，F(xiàn)ij為其他腦區(qū)到該腦區(qū)的FC，i索引了除本腦區(qū)外的其他159個腦區(qū)，V為腦區(qū)集合。

考慮 FC很強的腦區(qū)，ALFF也可能很高［11］，為消除FC帶來的干擾，作為對照，引入連接度總和（connectivity summation，CS），并將其定義為其他腦區(qū)到該腦區(qū)FC的算術(shù)和，計算式為

其中，Qj為該區(qū)域的CS估計值，F(xiàn)ij，i和V同式（1）。

如果AF與ALFF的相關(guān)性大于CS與ALFF的相關(guān)性，則進(jìn)一步證實ALFF在FC通路上傳播，即每個腦區(qū)的ALFF中包含其他腦區(qū)的ALFF通過靜息態(tài)FC傳遞信息。

考慮噪聲對FC的影響，在上述數(shù)據(jù)處理的基礎(chǔ)上，增加對FC的操控，劃定FC的閾值k，依次將FC強度小于k的數(shù)值設(shè)置為零（k分別取0.1，0.2，0.3，0.4和0.5），過濾FC，重復(fù)上述步驟。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

基于MATLAB進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。為評估各腦區(qū)ALFF與AF之間的關(guān)系，對AF和ALFF進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，以驗證每個感興趣區(qū)的ALFF是否包含其他腦區(qū)通過FC傳遞信息。作為對照，對CS和ALFF也進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，并通過Fisher Z檢驗［12］比較 AF和 CS與 ALFF 的相關(guān)性（p＜0.05）。

2 結(jié) 果

2.1 基于全腦層面驗證AF對目標(biāo)腦區(qū)ALFF的預(yù)測

基于COLE等［8］的AF模型，模擬自發(fā)神經(jīng)活動在FC通路上傳播的AF預(yù)測目標(biāo)腦區(qū)的ALFF。用Pearson相關(guān)性分析方法計算FC和AF，如圖2所示，在全腦（160個腦區(qū)）層面，AF與ALFF存在高度相關(guān)性（r=0.333 5，p＜0.000 01），與假設(shè)一致，CS與ALFF不相關(guān)（r=0.141 3，p=0.074 8），其相關(guān)性顯著低于前者（Fisher Z檢驗，z=8.057，p＜0.001）。

通過操縱FC的閾值k，得到不同閾值下AF和CS與ALFF的相關(guān)性，如表1所示，隨著k的增加，AF與ALFF的相關(guān)性不斷提高，因此，消除噪聲對FC的影響可改善AF對ALFF的預(yù)測效果。在不同閾值下，AF與ALFF的相關(guān)性均顯著高于CS與ALFF的相關(guān)性，進(jìn)一步證實自發(fā)性神經(jīng)活動在FC通路上傳遞信息。

圖2 全腦層面ALFF分布模式與AF（a）和CS（b）分布模式的空間相關(guān)性Fig.2 Spatial correlation of ALFF pattern with AF（a）and CS（b）patterns in the brain-wide

表1 全腦不同F(xiàn)C閾值下AF與ALFF的相關(guān)性和CS與ALFF的相關(guān)性比較Table 1 Comparison of the brain-wide spatial correlation of ALFF with AF and CS under different FC thresholds

2.2 基于DMN腦區(qū)層面驗證AF對目標(biāo)腦區(qū)ALFF的預(yù)測

考慮DMN腦區(qū)層面下的ALFF高于全腦均值［13］，且DMN腦區(qū)在靜息態(tài)下比在認(rèn)知任務(wù)負(fù)荷下的神經(jīng)活動更活躍［14］，DMN是負(fù)責(zé)靜息態(tài)下整合全腦信息的關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)［15］，本研究用DMN腦區(qū)再次對假設(shè)進(jìn)行驗證，結(jié)果見表2。由表2知，DMN腦區(qū)的ALFF分布與160個腦區(qū)匯聚到DMN的AF分布顯著相關(guān)，與全腦層面的結(jié)果一致。

表2 DMN腦區(qū)不同F(xiàn)C閾值下AF與ALFF的相關(guān)性和CS與ALFF的相關(guān)性比較Table 2 Comparison of the spatial correlation of ALFF with Pearson correlation-based AF and CS under different FC thresholds in the DMN

2.3 通過多元回歸改進(jìn)AF預(yù)測目標(biāo)腦區(qū)ALFF

在對RS-fMRI進(jìn)行FC分析時，大多采用線性相關(guān)系數(shù)估計FC，但考慮用線性相關(guān)系數(shù)估計的FC不僅包含區(qū)域之間獨立的相關(guān)關(guān)系，還包含通過第三區(qū)域傳遞的信號，而多元回歸是基于多個變量對單個變量進(jìn)行預(yù)測的標(biāo)準(zhǔn)度量，可反映區(qū)域之間的FC關(guān)系，且使計算目標(biāo)AF更加精準(zhǔn)。本文采用標(biāo)準(zhǔn)多元線性回歸（MATLAB中的regstats函數(shù)）系數(shù)對FC估計進(jìn)行改進(jìn)，并在全腦層面和DMN腦區(qū)層面用經(jīng)多元回歸改進(jìn)后的AF預(yù)測目標(biāo)腦區(qū)的ALFF，如圖3所示，在全腦層面，AF與ALFF高度相關(guān)（r=0.940 6，p＜0.000 01），預(yù)測效果明顯好于用線性相關(guān)系數(shù)估計FC時的預(yù)測效果（r=0.333 5，p＜0.000 01），改進(jìn)后AF與ALFF的相關(guān)性顯著高于改進(jìn)前的相關(guān)性（FisherZ檢驗，z=15.769，p＜0.001 00）。用多元回歸分析方法估計的CS與ALFF也呈高相關(guān)性（r=0.661 8，p＜0.000 01），但顯著低于AF與ALFF的相關(guān)性（FisherZ檢驗，z=12.917，p＜0.001 00）。

如圖4所示，在DMN腦區(qū)層面，AF與ALFF高度相關(guān)（r=0.955 8，p＜0.000 01），預(yù)測效果也明顯好于用線性相關(guān)系數(shù)估計FC時的預(yù)測效果（r=0.416 8，p=0.014 2），改進(jìn)后，AF與 ALFF 的相關(guān)性顯著高于改進(jìn)前的相關(guān)性（FisherZ檢驗，z=7.083，p＜0.001 00）。CS與 ALFF也高度相關(guān)（r=0.7873，p＜0.000 01），其相關(guān)性同樣顯著低于AF與ALFF的相關(guān)性（FisherZ檢驗，z=4.933，p＜0.001 00），與全腦層面基本一致。

為更直觀地展示多元回歸改進(jìn)FC估計后的預(yù)測效果，繪制了ALFF、相關(guān)性分析方法下的AF和多元回歸分析方法下的AF在全腦的分布圖，如圖5所示。圖5中，每個節(jié)點表示一個腦區(qū)，節(jié)點的大小與ALFF或AF強度有關(guān)，強度越強，節(jié)點越大，不同的節(jié)點顏色表示不同的網(wǎng)絡(luò)，其中紅色表示DMN?？梢钥闯觯诙嘣貧w分析方法的AF（見圖5（c））相比基于相關(guān)性分析方法的AF（見圖5（b）），其分布與ALFF（見圖5（a））的一致性更高。

圖3 用多元回歸改進(jìn)后全腦層面AF（a）和CS（b）系數(shù)對比圖Fig.3 Spatial correlation of ALFF pattern with multiple regression-based AF（a）and CS（b）patterns in the brain-wide

圖4 用多元回歸改進(jìn)后DMN腦區(qū)層面AF（a）和CS（b）系數(shù)對比圖Fig.4 Spatial correlation of ALFF pattern with multiple regression-based AF（a）and CS（b）patterns in the DMN

圖5 低頻振幅（a）、基于相關(guān)性分析方法的活動流（b）和基于回歸分析方法的活動流（c）在160個腦區(qū)的分布圖譜（軸狀位）Fig.5 Axial demonstration of the maps of the ALFF（a），correlation-based AF（b），and regression-based AF（c）patterns in 160 ROIs

3 討 論

已有研究表明，ALFF與FC（或FC強度）和任務(wù)激活密度存在一定的統(tǒng)計相關(guān)性，揭示ALFF、FC和“任務(wù)激活”具有一定的神經(jīng)生理相關(guān)性［8-9，11，16］。猜測 ALFF 指標(biāo)可能不僅代表腦區(qū)或體素的局部特征，還包含其他腦區(qū)通過FC通路傳遞的信息，反映腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)間的神經(jīng)信息交互。通過ALFF和FC量化的AF預(yù)測全腦層面的ALFF，進(jìn)而驗證靜息態(tài)下腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)振蕩體現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各腦區(qū)間的信息交互。

在基本假設(shè)的基礎(chǔ)上，加入對FC的噪聲消除處理，如果腦區(qū)的靜息態(tài)神經(jīng)活動確實沿FC通路進(jìn)行傳遞，對FC的噪聲進(jìn)行過濾可提高AF對ALFF的預(yù)測準(zhǔn)確率。結(jié)果表明，增加FC的閾值可提高預(yù)測準(zhǔn)確率，進(jìn)一步證實自發(fā)性神經(jīng)活動在FC通路上進(jìn)行了信息傳遞。

同時，對DMN腦區(qū)層面AF和ALFF之間相關(guān)性的研究證實，ALFF較為顯著的區(qū)域集中在DMN［16］，且ALFF與FC密度的總體空間分布也在DMN腦區(qū)層面存在相關(guān)性［11］。在本研究中，AF在DMN腦區(qū)層面對ALFF的預(yù)測結(jié)果與在全腦層面的預(yù)測結(jié)果高度一致，對全腦和DMN腦區(qū)2個層面的研究表明，ALFF不只反映腦區(qū)的局部“振蕩”，也反映通過FC通路實現(xiàn)的腦區(qū)間跨越式交互的結(jié)果；不只體現(xiàn)功能分離的特征量，也在一定程度上體現(xiàn)功能整合。提示在后續(xù)研究中，尤其是在將ALFF作為局部腦區(qū)特征指標(biāo)進(jìn)行認(rèn)知或疾病等研究時，應(yīng)考慮包含功能整合特性，以更精準(zhǔn)地標(biāo)記特征區(qū)域。

最后，用多元回歸方法估計RS-fMRI中的FC，改善了AF對目標(biāo)腦區(qū)ALFF的預(yù)測。與假設(shè)一致，在全腦和DMN腦區(qū)2個層面，用多元回歸分析方法估計FC，其預(yù)測準(zhǔn)確率有所提高，證明多元回歸分析方法可隔離區(qū)域之間的影響，提高AF對目標(biāo)腦區(qū)ALFF的預(yù)測精度。

本文用ALFF和FC的加權(quán)量定義的AF模型能夠體現(xiàn)自發(fā)性神經(jīng)振蕩在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的信息交互，將這一概念應(yīng)用于功能整合分析，有助于對腦自發(fā)活動和工作機理的理解。同時，探索AF與認(rèn)知、情緒等心理行為特征的關(guān)系，應(yīng)用AF模型進(jìn)行認(rèn)知過程或腦疾病病理機制的研究是未來研究的方向。本研究亦存在一定的局限性，研究中采用的FC不能估計腦區(qū)間的因果關(guān)系或影響作用關(guān)系，因此，基于FC的AF不能體現(xiàn)各腦區(qū)間AF的傳輸方向?qū)Y(jié)果的影響。后續(xù)研究可采用Granger因果分析［17］等有向連接分析方法對AF模型進(jìn)行擴展研究。

4 結(jié) 論

研究發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)下腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)振蕩低頻振幅（ALFF）體現(xiàn)腦區(qū)在FC通路上的信息交互。通過由ALFF與FC的加權(quán)和估計的AF可以預(yù)測ALFF的分布模式，用多元回歸估計FC可改善預(yù)測效果。