阿侖膦酸鈉片聯(lián)合鮭降鈣素治療POF 患者的效果

鐘輝靈，黃勇兄，鄺小麗，張勇華（.佛岡縣人民醫(yī)院，廣東 清遠(yuǎn) 5600；.廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 50080）

骨質(zhì)疏松癥病因與骨形成減少、骨吸收增加等因素相關(guān)，此病早期無明顯臨床表現(xiàn)，隨著病程持續(xù)進(jìn)展，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞程度進(jìn)一步加深，骨脆性增加，患者極易發(fā)生骨折，即骨質(zhì)疏松性骨折（osteiporotic fracture，OPF）［1］。OPF 好發(fā)于老年患者，此類群體的機(jī)體代償功能較青中年低，且對疼痛不耐受，術(shù)后大多需要長期臥床，導(dǎo)致骨折部位及其他部位的骨質(zhì)進(jìn)一步丟失，增加再骨折風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，臨床多在OPF 術(shù)后為患者提供抗骨質(zhì)疏松藥物治療，以此減少術(shù)后臥床造成的骨質(zhì)流失。阿侖膦酸鈉片是目前廣泛應(yīng)用的抗骨質(zhì)疏松藥物，其可對破骨過程起抑制作用，減少骨微結(jié)構(gòu)損壞，減輕骨質(zhì)疏松，但該品長期應(yīng)用可能誘發(fā)新發(fā)骨折，用藥安全性尚存爭議［2］。鮭降鈣素屬肽類激素，主要通過降低血鈣抑制破骨細(xì)胞對骨的吸收，可以有效減少骨質(zhì)丟失，預(yù)防二次骨折［3］。為探析阿侖膦酸鈉片與鮭降鈣素對于POF的應(yīng)用價(jià)值，本研究選擇2019 年3 月至2021 年6 月200 例患者予以分組治療。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月至2021 年6 月于本院就診的POF 患者200 例，按隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對照組各100 例。觀察組中男45 例、女55 例；年齡61～76（66.51±3.50）歲；骨折部位：脊柱30 例、髖關(guān)節(jié)34 例、肩關(guān)節(jié)16 例、手腕部20 例。對照組中男48 例、女52 例；年齡61～81（65.63±3.42）歲；骨折部位：脊柱31 例、髖關(guān)節(jié)35 例、肩關(guān)節(jié)18 例、手腕部16 例。兩組患者性別、年齡、骨折部位等一般資料比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《老年骨質(zhì)疏松診療指南（2018）》［4］中骨質(zhì)疏松相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）近3 個(gè)月無糖皮質(zhì)激素等可影響骨代謝的藥物服用史；（3）骨折發(fā)生至就診時(shí)間＜21 d；（4）患者及家屬知情同意并簽署《知情同意書》；（5）行手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷為原發(fā)性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤；（2）存在嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器功能障礙；（3）合并自身免疫性疾??；（4）存在嚴(yán)重溝通障礙，無法配合量表評估；（5）經(jīng)查體與病史鑒別診斷為先天性脊柱畸形；（6）多發(fā)性骨折。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予阿侖膦酸鈉片（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073984），晨起餐前30 min以滿杯白開水送服，服用劑量為10 mg/次，1 次/d，連續(xù)服藥12 周。

1.3.2 觀察組 給予阿侖膦酸鈉片+鮭降鈣素注射液，阿侖膦酸鈉片用法用量與對照組完全相同，鮭降鈣素注射液（桂林南藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010361）肌內(nèi)注射，50 IU/次，1 次/d，連續(xù)肌注1 周，第2 周的使用劑量調(diào)整為50 IU/次，隔天使用1 次，連續(xù)用藥12 周。

1.4 臨床觀察指標(biāo)（1）分別于治療前、治療12 周后評估兩組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)：于患者晨起餐前選擇其橈靜脈作為靜脈采血部位，針頭與皮膚成35°角進(jìn)針，使用真空抗凝管采集橈靜脈血，采血量為3 ml，3 h 內(nèi)進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速：3 500 r/min；時(shí)間：10 min），分離血清并將其靜置于-70℃環(huán)境中，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定骨鈣素（osteocalcin，OC）、Ⅰ型膠原氨基末端肽（cross-linked N-telopeptide of collagen typeⅠ，NTXⅠ）。（2）骨密度：使用X 線骨密度測試儀測量患者股骨頸、L1～4腰椎節(jié)段、全髖關(guān)節(jié)骨密度值，所有患者的骨密度值測量均由同一放射科技師完成。（3）分別于治療4 周、治療12 周使用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估患者術(shù)后靜止、彎腰、步行狀態(tài)下的骨痛程度，具體評估方法為：使用已平均分為10 個(gè)刻度的標(biāo)尺，囑患者最左端為0 分，表示無疼痛，最右端為10 分，表示疼痛劇烈難以忍受，由患者根據(jù)自我主觀感受在標(biāo)尺上做標(biāo)記。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用（）表示，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較 治療前，兩組OC、NTXⅠ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周后，觀察組OC、NTXⅠ均較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.2 兩組治療前后骨密度比較 治療前，兩組股骨頸、L1～4腰椎節(jié)段、全髖關(guān)節(jié)骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周后，觀察組股骨頸、L1～L4腰椎節(jié)段、全髖關(guān)節(jié)骨密度均較對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后骨密度比較（，g/cm2）

表2 兩組治療前后骨密度比較（，g/cm2）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

2.3 兩組治療前后不同狀態(tài)下的VAS 評分比較 治療4 周，兩組靜止、彎腰、步行狀態(tài)下的VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周后，觀察組靜止、彎腰、步行狀態(tài)下的VAS 評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后不同狀態(tài)下的VAS 評分比較（，分）

表3 兩組治療前后不同狀態(tài)下的VAS 評分比較（，分）

注：與同組治療4 周相比，*P＜0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的全身性骨病，好發(fā)于絕經(jīng)后雌激素缺乏的女性以及機(jī)體功能減退的老年男性，在疾病的持續(xù)進(jìn)展下，機(jī)體骨量會不斷丟失，骨微結(jié)構(gòu)破壞，容易因跌倒等輕微外傷引發(fā)骨折。骨質(zhì)疏松癥引起的骨折常發(fā)生于脊柱、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及手腕部，病情嚴(yán)重者往往采用手術(shù)治療，但由于OPF患者年齡偏高，骨骼與肌肉血液循環(huán)較慢，術(shù)后需要長期臥床。然而，長期臥床、活動(dòng)量明顯減少，會加速骨折及其他部位的骨質(zhì)流失，進(jìn)一步加重骨質(zhì)疏松，甚至誘發(fā)再骨折。因此，OPF 術(shù)后患者給予骨質(zhì)疏松癥對癥治療，對于減少因活動(dòng)量缺乏造成的骨質(zhì)流失，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)尤為重要。阿侖膦酸鈉為經(jīng)典骨質(zhì)疏松癥用藥，其可通過抑制骨吸收而發(fā)揮骨代謝調(diào)節(jié)的作用。鮭降鈣素為鈣調(diào)節(jié)激素，可以促進(jìn)骨骼對血漿中鈣微量元素的吸收，降低破骨細(xì)胞功能活性，有利于促進(jìn)骨折愈合，降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)［5］。

人體骨骼重塑過程，亦是成骨細(xì)胞活動(dòng)促進(jìn)新骨形成，以及破骨細(xì)胞活動(dòng)促進(jìn)骨骼吸收的過程，基于此，骨形成與骨吸收時(shí)的代謝物的測定有益于判斷骨丟失速率、骨質(zhì)疏松藥物療效等。OC、NTXⅠ均為骨代謝檢測指標(biāo)，前者是一種維生素K 依賴性鈣結(jié)合蛋白，可反應(yīng)成骨細(xì)胞活性與骨形成速率，而后者由骨細(xì)胞前體細(xì)胞合成，對骨吸收敏感性強(qiáng)［6］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12 周后的OC、NTXⅠ均較對照組低（P＜0.05），這表示與阿侖膦酸鈉片單獨(dú)用藥相比，將其與鮭降鈣素聯(lián)合應(yīng)用在減少POF 患者的骨轉(zhuǎn)換方面更具優(yōu)勢。阿侖膦酸鈉片側(cè)鏈中包含的氨基可以提高藥物與骨組織的親和力，基于此，OPF 患者服用該品時(shí)，其藥物成分可快速與骨表面結(jié)合，與黏附于骨表面的破骨細(xì)胞形成緊密聯(lián)系，對破骨細(xì)胞的增殖、分化及成熟過程起抑制作用，減少破骨細(xì)胞活動(dòng)，進(jìn)而減少骨骼吸收，降低骨轉(zhuǎn)換［7］。但據(jù)柯成輝［8］等研究報(bào)道顯示，阿侖膦酸鈉對破骨細(xì)胞活動(dòng)具有抑制作用，長時(shí)間用藥可能會削弱骨骼重塑能力，一旦機(jī)體輕微損傷累積、骨脆性增加，患者極易出現(xiàn)新發(fā)骨折。鮭降鈣素是一種肽類激素，是鮭魚甲狀腺及甲狀腺旁腺的濾泡旁細(xì)胞的分泌物，其調(diào)節(jié)骨鈣代謝的活性較人降鈣素強(qiáng)40 倍，且藥物作用持久、穩(wěn)定［9］。肌內(nèi)注射鮭降鈣素注射液時(shí)，藥物可以直接與破骨細(xì)胞受體相結(jié)合，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷形成，以此激活蛋白激酶，靶向調(diào)控破骨細(xì)胞活性，同時(shí)刺激成骨細(xì)胞形成［9］。除此外，鮭降鈣素還可以通過減少腎小管對鈣元素的重吸收而增加機(jī)體尿鈣排泄，降低血鈣濃度，抑制溶骨作用。

骨密度是指骨骼單位體積內(nèi)礦物質(zhì)含量，臨床常通過檢測骨密度判斷患者骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12 周后的股骨頸、L1～4腰椎節(jié)段、全髖關(guān)節(jié)骨密度均較對照組高（P＜0.05），這表明阿侖膦酸鈉片聯(lián)合鮭降鈣素可以顯著提高POF患者的骨密度，其原因分析如下。阿侖膦酸鈉片屬雙磷酸鹽類藥物，可以與人體骨骼緊密相連，對破骨細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞，促使骨細(xì)胞生物活性降低，抑制骨細(xì)胞前體產(chǎn)生，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞對骨基質(zhì)的再吸收，甚至加快破骨細(xì)胞的凋亡，延緩骨轉(zhuǎn)換過程［10］。鮭降鈣素具有鈣代謝調(diào)節(jié)作用的肽類激素，其可通過阻止鈣元素由骨骼內(nèi)釋出，以及抑制腎小管對鈣的重吸收而顯著減少OPF 患者骨骼中鈣元素流失，還可以通過抑制骨鹽溶解而降低骨轉(zhuǎn)換率，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成，由此達(dá)到提高骨密度的治療效果［11］。

骨轉(zhuǎn)化過程中骨吸收異常增加、骨膜下皮質(zhì)骨破壞是OPF 患者疼痛的重要原因，加之骨折發(fā)生后局部肌肉、韌帶受力異常，以及術(shù)后長期臥床制動(dòng)，會進(jìn)一步加重患者術(shù)后骨痛癥狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12 周后的靜止、彎腰、步行狀態(tài)下的VAS評分均較對照組低（P＜0.05），這說明在服用阿侖膦酸鈉片的基礎(chǔ)上加用鮭降鈣素，能夠有效減輕POF患者術(shù)后骨痛。阿侖膦酸鈉可以抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)對骨骼的吸收，促使骨重建部位的骨吸收高于骨形成，由此減少骨重建部位的數(shù)量，降低骨轉(zhuǎn)化，提高骨強(qiáng)度，從而減輕骨質(zhì)疏松癥引起的骨痛癥狀［12］。而鮭降鈣素屬于多肽激素，可以通過抑制骨鹽溶解，阻止骨內(nèi)鈣元素流失，增加腸鈣吸收以維持骨礦化含量，以此抑制骨吸收亢進(jìn)，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成并調(diào)節(jié)其與破骨細(xì)胞的平衡［12］。另外，鮭降鈣素還可以與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性受體相結(jié)合，減少神經(jīng)肽類物質(zhì)的分泌，同時(shí)調(diào)高內(nèi)啡肽含量。鮭降鈣素與阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，能夠發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的協(xié)同作用，配合前者具有的鎮(zhèn)痛作用，從而減輕OPF 患者術(shù)后骨痛。

綜上所述，阿侖膦酸鈉片與鮭降鈣素聯(lián)合應(yīng)用不僅能減少POF 患者的骨轉(zhuǎn)換，提高骨密度，還能減輕其術(shù)后骨痛，建議臨床推廣應(yīng)用。