晚期肝細(xì)胞癌的分子靶向及免疫檢查點(diǎn)治療

在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌(PHC)是男性第5位最常見(jiàn)的癌癥，占所有癌癥的6.3%，死亡率居全球第2，占所有癌癥的10.2%，女性發(fā)病率較低，但其死亡率居全球第6，占所有癌癥的5.6%

。在所有PHC中肝細(xì)胞癌HCC占75%

。HCC發(fā)病率、死亡率高，在北美、歐洲、澳大利亞地區(qū)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在亞洲呈下降趨勢(shì)

。這和發(fā)達(dá)國(guó)家及發(fā)展中國(guó)家的肝細(xì)胞癌流行病學(xué)不同有關(guān)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，HCC的發(fā)病率和丙型肝炎病毒感染流行病學(xué)變化、代謝性危險(xiǎn)因素流行程度的提高有關(guān)；在發(fā)展中國(guó)家，肝細(xì)胞癌的發(fā)病率受飲食中黃曲霉毒素接觸的減少和新生兒乙型肝炎疫苗接種率的上升的影響

?？偟膩?lái)說(shuō)，HCC發(fā)病率在上升，致死率高，嚴(yán)重影響了人類(lèi)的健康。

HCC發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，是由遺傳和環(huán)境因素引起的，包括接觸突變、病毒感染和飲食，進(jìn)而導(dǎo)致不同細(xì)胞和分子途徑的異常激活，原癌基因和抑癌基因的激活與失活之間的平衡被打破，使肝細(xì)胞惡性增值

。HCC早期階段可以行根治性治療，包括手術(shù)切除、肝移植術(shù)和消融，但復(fù)發(fā)率超過(guò)70%

。況且肝細(xì)胞癌的早期診斷率低，發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分已是晚期，因此預(yù)后較差

。故HCC的系統(tǒng)治療尤為重要，但傳統(tǒng)的全身化療療效低，生存獲益少

。近年來(lái)針對(duì)HCC發(fā)展過(guò)程中的不同機(jī)制研發(fā)了多種全身治療藥物，主要是分子靶向治療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，故本文從這兩方面進(jìn)行綜述。

1 靶向治療

HCC靶向治療的理論基礎(chǔ)跟HCC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在大多數(shù)HCC患者中，腫瘤的發(fā)展是由慢性肝病或肝硬化引起的。HCC的初始發(fā)展與慢性病變肝臟中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-a(TGF-a)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-2 (IGF-2) 、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)增加和端?？s短有關(guān)。一旦結(jié)節(jié)發(fā)展為HCC，持續(xù)的染色體不穩(wěn)定可導(dǎo)致6q、13q、17p的丟失以及8q、11q、20q的重復(fù)

?；谏鲜隼碚摶A(chǔ)，近年來(lái)進(jìn)行了多項(xiàng)靶向藥物的臨床研究。

大型機(jī)械壓力機(jī)為曲柄滑塊機(jī)構(gòu)，在滑塊運(yùn)行到上死點(diǎn)的瞬間，齒輪副嚙合位置換向，須補(bǔ)償一個(gè)間隙量 （在沒(méi)有平衡裝置的機(jī)構(gòu)中特別明顯），間隙值太大容易造成打齒，嚙合時(shí)有沖擊，噪聲明顯增高。由于齒輪標(biāo)準(zhǔn)GB/T10095-2008中，齒輪的加工誤差和安裝誤差、齒厚公差、中心距公差等隨機(jī)變量對(duì)齒側(cè)間隙的影響成概率分布，大量生產(chǎn)中符合正態(tài)分布規(guī)律，但在實(shí)際裝配中可能出現(xiàn)最大法向間隙，所以合理地控制齒側(cè)間隙尤為重要。

1.1 索拉非尼 索拉非尼是2007年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)靶向性、全身性治療晚期肝細(xì)胞癌的藥物

。它是一種口服的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和Raf家族激酶的活性

。通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用：①以絲氨酸/蘇氨酸激酶作為靶點(diǎn)抑制腫瘤生長(zhǎng)，絲氨酸/蘇氨酸激酶是Raf/MEK/ERK通路的組成部分，而Raf/MEK/ERK通路是VEGFR、PDGFR和EGFR的下游通路；②以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的血管生成抑制(如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-A/B、RET和fms相關(guān)的酪氨酸激酶3[FLT3])

。一項(xiàng)歐洲多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SHAPP)將602例晚期肝癌合并Pugh肝功能A級(jí)或B級(jí)肝硬化患者分為索拉非尼組(劑量為400 mg，2次/d)和安慰劑組，兩組的中位總生存期分別為10.7與7.9個(gè)月(

<0.001)，兩組在癥狀進(jìn)展的中位時(shí)間分別為4.1與4.9個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.77)

。另一項(xiàng)在亞太地區(qū)人群中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將晚期肝細(xì)胞癌合并Pugh肝功能A級(jí)肝硬化的患者隨機(jī)分為索拉非尼(400 mg)和安慰劑兩組，2次/d，共6周，索拉非尼組和安慰機(jī)組中位總生存期分別為6.5與4.2個(gè)月(

=0.014)，中位疾病進(jìn)展時(shí)間分別為2.8與1.4個(gè)月(

=0.000 5)。以上兩項(xiàng)研究均表明索拉非尼組比安慰劑組延長(zhǎng)了中位生存期

。目前該藥為晚期肝細(xì)胞癌的一線治療藥物

。

在肝細(xì)胞癌的治療上除上述這些靶向藥物外，還有EGFR抑制劑、mTOR抑制劑、c-MET 抑制劑、MEK 抑制劑等，但仍需更多的臨床研究進(jìn)一步探索

。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種多靶點(diǎn)小分子化合物，對(duì)多種血管生成和間質(zhì)TKs(酪氨酸激酶)具有強(qiáng)大的活性，還可以阻斷KIT、RET、野生型和V600突變型BRAF。瑞戈非尼具有抗血管生成作用

。它是首個(gè)在很多國(guó)家包括美國(guó)、歐盟、日本以及中國(guó)被批準(zhǔn)用于成人肝細(xì)胞癌的二線治療，包括曾接受索拉非尼治療的或癌癥治療后進(jìn)展的患者

。這主要是基于RESOURCE研究，此研究是在21個(gè)國(guó)家152個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的隨機(jī)雙盲平行的3期臨床試驗(yàn)。納入了耐受索拉非尼(最后28 d治療≥20 d，≥400 mg/d)、索拉非尼進(jìn)展、Child-Pugh A的肝細(xì)胞癌的成人患者。參與者被隨機(jī)分配口服瑞戈非尼160 mg和安慰劑，1次/d，D1-D21q4w。研究中374例患者接受瑞戈非尼，193例接受安慰劑，瑞戈非尼的中位生存期為10.6個(gè)月(95%

9.1～12.1)，而安慰劑為7.8個(gè)月(95%

6.3～8.8)。所有接受瑞戈非尼的患者和179例接受安慰劑的患者都報(bào)告了不良事件。最常見(jiàn)的臨床相關(guān)治療誘發(fā)的3或4級(jí)不良事件是高血壓，其他包括皮膚反應(yīng)、疲勞、腹瀉。試驗(yàn)顯示出了瑞戈非尼對(duì)晚期肝細(xì)胞癌二線治療的療效，且治療耐受相對(duì)良好

。

3.2 CheckMate-040 在CheckMate-040研究中，其中一隊(duì)列納入了接受CTLA-4抑制劑Ipilimumab與納武單抗聯(lián)合治療的患者，進(jìn)行了三種不同劑量給藥方案的對(duì)比研究。Arm A方案：納武單抗1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周1次；隨后納武單抗每2周240 mg；Arm B方案：納武單抗3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周1次；隨后納武單抗每2周240 mg；Arm C方案：納武單抗3 mg/kg每2周1次+Ipilimumab1mg/kg每6周1次。研究隊(duì)列中有31%的患者總體反應(yīng)良好，其中24個(gè)月的總體生存率為40%。Arm A方案患者的中位OS為24個(gè)月，其中8% CR、24%PR和18%SD。值得注意的是，納武單抗+Ipilimumab聯(lián)合治療的客觀緩解率是31%，是納武單抗單藥治療的兩倍。聯(lián)合治療耐受性良好，有37%的患者報(bào)告有Ⅲ級(jí)-Ⅳ級(jí)不良事件，而5%的患者因不良事件而停止聯(lián)合治療

。2020年3月，F(xiàn)DA授予了納武單抗與Ipilimumab聯(lián)合治療晚期肝細(xì)胞癌患者的二線治療。

圖瓦文化在旅游背景下的發(fā)展路徑——以禾木村圖瓦人為例…………………………………………………………湯文霞，袁小玉，等（1）：27

1.5 雷莫盧單抗 雷莫盧單抗已被歐盟批準(zhǔn)用于晚期或不可切除的肝細(xì)胞癌的二線治療，美國(guó)批準(zhǔn)用于晚期或不可切除的肝細(xì)胞癌，日本批準(zhǔn)用于AFP≥400 ng/ml的患者

。它是一種完全人源化的IgGl單克隆抗體，是VEGFR-2拮抗劑。VEGF家族及其受體參與了腫瘤血管生成，是抗血管生成治療的有力靶點(diǎn)

。有研究顯示雷莫盧單抗對(duì)肝細(xì)胞癌的治療作用。REACH-2是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中雷莫盧單抗耐受性良好，安全性可控

。

1.2 樂(lè)伐替尼 樂(lè)伐替尼在美國(guó)、歐盟、日本和中國(guó)被批準(zhǔn)用于一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌患者

。它是一種選擇性的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷VEGFR 1、 2 、3，以及其他與促血管生成和致癌途徑相關(guān)的受體酪氨酸激酶，包括FGFR 1、2、3、4，PDGFRα、cKIT、RET和PDGFRβ。樂(lè)伐替尼對(duì)FGFR4的抑制被認(rèn)為是其抗腫瘤作用的關(guān)鍵因素

。一項(xiàng)2期單臂開(kāi)放多中心研究，評(píng)估了樂(lè)伐替尼在晚期肝細(xì)胞癌中的作用

。另一項(xiàng)開(kāi)放的3期多中心對(duì)比樂(lè)伐替尼和索拉非尼一線治療不可切除肝癌患者的總體生存率的非劣效性隨機(jī)試驗(yàn)(REFLECT研究)，將954例晚期肝癌患者分為樂(lè)伐替尼組和索拉非尼組，分別接受口服樂(lè)伐替尼 (體重≥60 kg 12 mg/d；體重<60 kg 8 mg/d)和索拉非尼400 mg bid。預(yù)先確定的非劣效性界值是1.08，樂(lè)伐替尼和索拉非尼的中位生存時(shí)間分別為13.6、 12.3個(gè)月，HR=0.92，95%

0.79～1.06，符合非劣效性標(biāo)準(zhǔn)

。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

2.2 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種強(qiáng)、選擇性、IgG4/k同型人源化單克隆抗體，可直接抑制PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合。2018年11月10日，帕博利珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)，作為索拉非尼治療后的肝細(xì)胞癌二線藥物，這是基于一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)—KEYNOTE-224

。KEYNOTE-224是一項(xiàng)非隨機(jī)多中心開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入的患者為不耐受索拉非尼或治療后出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者。受試者每3周靜脈注射200 mg帕博利珠單抗，持續(xù)約2年，直到病情進(jìn)展、不可接受的毒性、患者停藥。結(jié)果17%受試者獲得客觀緩解率，44%患者病情穩(wěn)定，且患者可耐受

。KEYNOTE-240試驗(yàn)對(duì)帕博利珠單抗在晚期肝細(xì)胞癌的二線治療中的抗癌活性及安全性進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。曾接受索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受帕博利珠單抗 +最佳支持治療(BSC)，另一組接受安慰劑+BSC。帕博利珠單抗組與安慰劑組的中位OS分別為13.9、10.6個(gè)月，帕博利珠單抗組與安慰劑組的中位PFS分別為3.0、2.8個(gè)月，OS和PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而帕博利珠單抗組與安慰劑組的客觀緩解率為18.3%、4.4%，且帕博利珠單抗組的療效持久，中位持續(xù)時(shí)間為13.8個(gè)月。帕博利珠單抗發(fā)生3級(jí)或3級(jí)以上不良事件147例(52.7%)，安慰劑組為62例(46.3%)

?？梢?jiàn)帕博利珠單抗作為晚期肝細(xì)胞癌的二線治療有效且安全，作為一線治療依據(jù)不充足。

2.3 卡瑞麗珠單抗 2020年3月我國(guó)批準(zhǔn)了卡瑞麗珠單抗用于接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞肝癌患者的治療。這是基于一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、平行、隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。符合條件的患者為已進(jìn)展或不能耐受以前系統(tǒng)治療的晚期肝細(xì)胞癌患者。217例患者被隨機(jī)分配(1∶1)接受卡瑞麗珠單抗3 mg/kg 靜脈注射，109例患者每2周接受1次治療，108例患者每3周接受1次治療，中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月，客觀反映率為14.7%，6個(gè)月的總生存率為74.4%。最后顯示對(duì)中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌患者卡瑞麗珠單抗有一定的抗腫瘤作用，具有可控制的毒性

。

腫瘤微環(huán)境積極參與了肝纖維化、肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。組成成分包括肝星狀細(xì)胞(HSCs)、成纖維細(xì)胞(癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，或CAFs)、免疫細(xì)胞(調(diào)節(jié)性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，或TAMs)、內(nèi)皮細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、蛋白水解酶(基質(zhì)金屬蛋白酶或MMPs)及其抑制劑(如組織金屬蛋白酶抑制劑或TIMP)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白、細(xì)胞因子

。其中T細(xì)胞是重要組成部分，細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)被認(rèn)為是T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答效應(yīng)階段的關(guān)鍵調(diào)控因子。由激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、骨髓衍生抑制細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)。PD-L1和PD-L2是PD-1的配體，在癌細(xì)胞表面表達(dá)，PD-1與配體結(jié)合后，通過(guò)阻斷T細(xì)胞受體(TCR)和CD28信號(hào)通路來(lái)抑制CD8

T細(xì)胞的活化，癌細(xì)胞可以以此來(lái)逃避免疫監(jiān)視

。在微環(huán)境中另一重要的蛋白受體是CTLA-4，它能下調(diào)免疫應(yīng)答；是一種CD28同源基因，主要位于靜息期幼稚T細(xì)胞的胞腔內(nèi)，通過(guò)直接向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)并干擾結(jié)合來(lái)抑制T細(xì)胞的反應(yīng)。此外，CTLA-4對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)功能很重要，Tregs控制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。與效應(yīng)T細(xì)胞不同，Tregs組成性地表達(dá)CTLA-4，以發(fā)揮其免疫抑制作用

?；谶@兩項(xiàng)原理，近年來(lái)PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑在肝細(xì)胞癌的治療上進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究。

2.1 納武單抗 納武單抗是一種完全人源化的單克隆抗體，是PD-1檢查點(diǎn)抑制劑。納武單抗已經(jīng)在美國(guó)、日本和其他一些國(guó)家批準(zhǔn)用于先前使用索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。它的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究——CheckMate-040

。該研究是一項(xiàng)開(kāi)放、非對(duì)照、劑量遞增及擴(kuò)展試驗(yàn)，納入了合并Child-pughA或B肝硬化(總評(píng)分≤7)且在索拉非尼治療時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展或拒絕/不耐受該藥的晚期肝細(xì)胞癌患者。符合條件的262例患者中48例患者處于劑量遞增隊(duì)列，214例患者處于劑量擴(kuò)展隊(duì)列，在劑量遞增隊(duì)列(3+3設(shè)計(jì))每2周靜脈注射0.1～10 mg/kg的納武單抗，持續(xù)最長(zhǎng)2年，在劑量擴(kuò)展隊(duì)列每2周給予納武單抗 3 mg/kg。在劑量遞增期間，納武單抗顯示出可控的安全性，包括可接受的耐受性。納武單抗 3 mg/kg在劑量擴(kuò)展隊(duì)列的客觀有效率為20%(95%

15～26)，在劑量遞增隊(duì)列客觀有效率為15% (95%

6～28)。在劑量遞增隊(duì)列中，療效持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)是17個(gè)月，中位總生存時(shí)間(OS)是15個(gè)月；在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，雖然無(wú)法計(jì)算中位OS，但療效持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)是9.9個(gè)月，74%患者在9個(gè)月時(shí)仍然存活

。Checkmate-459(CM-459)是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究，比較了在晚期肝細(xì)胞癌的一線治療中，納武單抗和索拉非尼的使用情況。盡管OS從索拉非尼的14.7個(gè)月提高到使用納武單抗治療16.4個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.075 2)，PFS差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.7個(gè)月

3.8個(gè)月)

。由此可見(jiàn)雖然納武單抗的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)是個(gè)陽(yáng)性結(jié)果，但Ⅲ期結(jié)果為陰性。納武單抗可作為肝細(xì)胞癌的二線治療，但一線治療目前依據(jù)不充足。

3 免疫聯(lián)合治療

納武單抗和帕博利珠單抗都是PD-1抗體，在晚期肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床臨床試驗(yàn)中，分別作為一線和二線治療均未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)。但免疫治療在聯(lián)合治療中的價(jià)值需進(jìn)一步探討，包括免疫聯(lián)合分子靶向治療、免疫聯(lián)合免疫治療。

3.1 IMbrave150 免疫聯(lián)合分子靶向治療中突破性的報(bào)道是一項(xiàng)成功的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——IMbrave150，該試驗(yàn)是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究。501例患者以2:1的比例隨機(jī)接受阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療或索拉非尼治療。聯(lián)合治療組：阿替利珠單抗1 200 mg D1+貝伐珠單抗15 mg/kg D1q3w；索拉非尼組400 mg bid D1-D21。與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療可顯著改善OS和PFS，且都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。聯(lián)合治療的中位OS尚未達(dá)到，索拉非尼中位OS為13.2個(gè)月。聯(lián)合治療和索拉非尼治療的PFS分別為6.8個(gè)月和4.5個(gè)月

。IMbrave150試驗(yàn)的成功開(kāi)啟了免疫聯(lián)合分子靶向治療的大門(mén)。

如引言所述,為了降低網(wǎng)絡(luò)的通信帶寬和節(jié)點(diǎn)的能量消耗,本文考慮每個(gè)傳感器節(jié)點(diǎn)不直接傳輸測(cè)量信號(hào) yk,i,而是先將其與一個(gè)門(mén)限值進(jìn)行比較,然后向FC報(bào)告測(cè)量信號(hào)是大于該門(mén)限(用1表示),還是小于該門(mén)限(用-1表示),即每個(gè)節(jié)點(diǎn)向FC傳輸1比特?cái)?shù)據(jù) dk,i:

1.4 卡博替尼 卡博替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，這些酪氨酸激酶可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，主要作用于MET、VEGFR2、AXL和RET，對(duì)KIT、FLT3、ROS1、 TRKA、TRKB、TYRO3和MER亦有作用

。它分別于2018年11月15日被歐洲藥品局(EMA)、于2019年1月14日被FDA批準(zhǔn)用于用索拉非尼治療進(jìn)展的肝癌患者，這主要基于CELESTIAL研究結(jié)果

。這項(xiàng)隨機(jī)雙盲3期臨床試驗(yàn)評(píng)估了卡博替尼與安慰劑在先前接受過(guò)治療的晚期肝細(xì)胞癌患者中的療效。707例患者隨機(jī)分別接受卡博替尼(60 mg，1次/d)和安慰劑治療。結(jié)果顯示，在僅接受過(guò)索拉非尼治療的患者中，卡博替尼和安慰劑的中位總生存期分別為11.3、7.2個(gè)月(死亡分層危險(xiǎn)比為0.70；95%

0.55～0.88)，卡博替尼和安慰劑的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為5.5、1.9個(gè)月(疾病進(jìn)展或死亡的分層危險(xiǎn)比為0.40；95%

0.32～0.50)。在索拉非尼治療后再經(jīng)二線及三線治療的患者中，卡博替尼和安慰劑的中位總生存期分別為10.2、8.0個(gè)月(死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.76；95%

0.63～0.9；

=0.005)，卡博替尼和安慰劑的中位PFS分別為5.2、1.9個(gè)月(疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.44；95%

0.36～0.52；

<0.001)?？梢?jiàn)卡博替尼對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的二線治療相對(duì)多線治療療效更加顯著

。

2.處理好與領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)系。審計(jì)組作為審計(jì)機(jī)關(guān)派出的實(shí)施審計(jì)活動(dòng)的基本單位，審計(jì)組長(zhǎng)不能擅自行事，違規(guī)操作，越權(quán)答復(fù)，該請(qǐng)示和匯報(bào)的一定要請(qǐng)示匯報(bào)，不能擅自作主放掉一些問(wèn)題。

3.3 樂(lè)伐替尼聯(lián)合納武單抗 2020年1月23-25日ASCO公布了樂(lè)伐替尼聯(lián)合納武/帕博利珠單抗一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的1b期臨床研究，客觀緩解率為76.7%，疾病控制率為96.7%。2020年5月29-31日ASCO公布了KEYNOTE-524的更新數(shù)據(jù)，報(bào)道了樂(lè)伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期肝細(xì)胞癌患者100例，客觀緩解率達(dá)46%，目前OS已達(dá)22個(gè)月，但該治療方案能帶來(lái)多大的生存獲益有待Ⅲ期臨床研究的證實(shí)。

礦樣組成，分別為致密塊礦、疏松塊礦、風(fēng)化多孔塊礦及粉礦。礦石粒度不一，含塊礦及粉礦，塊礦最大粒度為250 mm。氧化程度不一，含泥量差別較大，粉礦為嚴(yán)重氧化的坡積礦，含泥量較高。4種類(lèi)型礦樣化學(xué)成份見(jiàn)表1。

除上述試驗(yàn)外，晚期肝細(xì)胞癌的免疫聯(lián)合治療的多項(xiàng)研究正火速地進(jìn)行中，有阿替利珠單抗+卡博替尼vs.索拉非尼、Durvalumab+Tremelimumab vs. 索拉非尼等

。

4 總結(jié)和展望

晚期HCC分子靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的巨大進(jìn)展將使許多患者受益，但藥物的多樣性可能使藥物的選擇面臨著挑戰(zhàn)，且目前缺乏準(zhǔn)確識(shí)別后續(xù)療效的標(biāo)志物。故生物標(biāo)志物和替代預(yù)測(cè)因子，包括傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物、精確的靶點(diǎn)或通路、腫瘤突變負(fù)荷和循環(huán)腫瘤細(xì)胞等，有待進(jìn)一步研究，以準(zhǔn)確識(shí)別患者并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

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