龍膽瀉肝湯治療難治性原發(fā)性膽汁性膽管炎驗(yàn)案兩則

龍膽瀉肝湯出自《醫(yī)方集解》，由龍膽草、黃芩、山梔、柴胡、當(dāng)歸、生地黃、木通、車前子、澤瀉、甘草十味藥組成，具有瀉肝膽實(shí)火、清肝膽濕熱之功，且能兼顧補(bǔ)養(yǎng)肝血，使苦寒不傷陰血

。更有《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》稱其“妙在泄肝之劑，發(fā)作補(bǔ)肝之藥，寓有戰(zhàn)勝撫綏之義”。我?guī)熒虾Ｖ嗅t(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院國(guó)家首屆岐黃學(xué)者季光教授臨證加減用其治療難治性原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)案療效滿意，現(xiàn)將典型的2則病案介紹如下。

1

PBC

Ci,j(φi+1,j+1-φi,j)-Ci-1,j-1(φi,j-φi,j-1)+Di,j(φi+1,j-1-φi,j)-Di-1,j+1(φi,j-φi-1,j+1)

患者，男，57歲，2020年6月23日以“肝區(qū)脹痛伴納差2周”首診?；颊?017年體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，血清M2抗體(++)，診斷為PBC，一直服用熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗)治療，劑量為250 mg，tid po，肝功能基本正常，B超未顯示肝硬化。今年以來肝功能持續(xù)波動(dòng)，消瘦明顯。查血糖8.0 mmol/L，總膽紅素40.1 μmol/L，ALP 321 U/L，GGT 191 U/L，上腹部增強(qiáng)CT示胰頭部脂肪浸潤(rùn)?？滔拢侯^汗出，肝區(qū)脹痛、納差、食后腹脹、尿黃、大便粘滯，口苦多飲，舌暗，苔膩，脈弦澀。否認(rèn)病毒性肝炎病史及其他傳染病病史，否認(rèn)飲酒史，否認(rèn)糖尿病史及手術(shù)外傷史。擬診脅痛(原發(fā)性膽汁性膽管炎，龍膽瀉肝湯證)，予龍膽瀉肝湯加味治療。龍膽草、木香各3 g，炒梔子、制大黃各9 g，黃芩、車前子、澤瀉各15 g，柴胡、當(dāng)歸各12 g，生地30 g，厚樸18 g，共21劑。2020年7月14日二診，患者藥后汗出、肝區(qū)脹痛、納差、食后腹脹、口苦諸癥緩解，仍尿黃、口氣重、苔膩，自測(cè)血糖4～6 mmol/L。宗原方予茵陳30 g，藿香9 g，桃仁12 g，共28劑。2020.8.18日三診，諸癥緩，復(fù)查肝功能總膽紅素21.7 μmol/L，ALP 74 U/L GGT 54 U/L，隨訪至今病情穩(wěn)定。

精準(zhǔn)扶貧實(shí)際上是一個(gè)包括“精準(zhǔn)識(shí)貧—精準(zhǔn)扶貧—精準(zhǔn)脫貧”等環(huán)節(jié)的復(fù)雜過程。在精準(zhǔn)扶貧的過程中，首先要遴選好扶貧對(duì)象，著力從貧困人口中培養(yǎng)一批新型職業(yè)農(nóng)民，從根本上解決貧困地區(qū)“誰來種地”“如何種好地”的問題，促進(jìn)貧困地區(qū)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展和農(nóng)民脫貧。為此，除了要重點(diǎn)選擇地處貧困地區(qū)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)企業(yè)帶頭人、各類農(nóng)民專業(yè)合作社成員、大學(xué)生村官、種植養(yǎng)殖大戶等作為培育對(duì)象以外，還要從貧困地區(qū)人口中重點(diǎn)選擇青壯年、較高學(xué)歷者、返鄉(xiāng)農(nóng)民工等人群作為后備培育對(duì)象，通過對(duì)遴選對(duì)象的科學(xué)考察，按照技術(shù)型人才、經(jīng)營(yíng)型人才、服務(wù)型人才等不同層次分別加以培育，充分發(fā)揮其在脫貧攻堅(jiān)道路上的帶頭與引領(lǐng)作用。

2

AIH

-PBC-

SS

目前，該項(xiàng)競(jìng)賽在教育部的組織與指導(dǎo)下已成為參與人數(shù)多，影響范圍力廣，知名度高的全國(guó)性學(xué)科競(jìng)賽之一，深受廣大工科院校師生的青睞。

患者西醫(yī)診斷明確，屬UDCA應(yīng)答不佳的PBC，中醫(yī)脈證表現(xiàn)為頭汗出，肝區(qū)脹痛、納差、食后腹脹、尿黃、大便粘滯、口苦多飲，舌暗，苔膩，脈弦澀。此患者辨治難點(diǎn)在于濕和熱之偏重，如熱重于濕，當(dāng)予茵陳蒿湯?！秱摗返?36條：陽明病，發(fā)熱，汗出者，此為熱越，不能發(fā)黃也。但頭汗出，身無汗，劑頸而還，小便不利，渴引水漿者，此為瘀熱在里，身必發(fā)黃，茵陳蒿湯主之。本例患者身不發(fā)黃但尿黃，頭汗出、口苦多飲，符合茵陳蒿湯證表現(xiàn)。但考慮到患者納差、食后腹脹、大便粘滯，雖苔膩而黃不顯，應(yīng)屬濕重于熱，予龍膽瀉肝湯為穩(wěn)妥之選。方中龍膽草、梔子、黃芩清肝泄火，柴胡疏肝理氣，澤瀉、車前子清熱利濕，生地、當(dāng)歸養(yǎng)血清熱益肝，佐以制大黃、厚樸有通因通用之意，少佐木香芳香醒脾。二診諸癥緩，口苦轉(zhuǎn)為口氣較重，仍有尿黃、苔膩，說明瘀熱留戀，故仍以龍膽瀉肝湯為主，佐以茵陳、藿香加強(qiáng)清熱祛濕作用，佐桃仁化瘀不助熱；全方兼顧肝、脾、濕、瘀，用藥后患者自覺癥狀減輕自覺良好，肝功能恢復(fù)良好，病情穩(wěn)定至今。

患者，女，58歲，2020年6月22日以“右上腹脹痛3年余”首診。患者右上腹脹痛3年余，曾于外院診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化，予熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗)治療后肝功能異常，遂停止治療。來診時(shí)患者右上腹脹痛，口干、眼干，時(shí)有皮膚瘙癢。胃納可，二便調(diào)，夜寐安，舌紅少津，苔薄黃，脈弦細(xì)。2020年4月22日檢查示：抗SS-A(±)，抗M2-3E(+)，抗gp210(++),總膽固醇7.7 mmol/L↑，γ球蛋白24.3%↑，ALT 74 U/L，ALP 211 U/L，GGT 114 U/L。CT示：肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，左腎中部小囊腫可能，附見右側(cè)心膈角小淋巴結(jié)。腮腺活檢提示：符合干燥綜合征表現(xiàn)。肝組織病理見小葉內(nèi)肝細(xì)胞腫脹、變性，門管區(qū)擴(kuò)大伴中度界面性炎癥，以淋巴細(xì)胞為主，膽管炎和周圍炎易見，部分區(qū)域組織增生伴纖維間隔形成，提示：AIH-PBC重疊綜合征(G3-S3)。擬診脅痛(AIH-PBC-SS重疊綜合癥，龍膽瀉肝湯合生脈飲證)，西藥予潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤方案(硫唑嘌呤100 mg/d，潑尼松龍60 mg/d 1周、40 mg/d 2周)，中藥予龍膽瀉肝湯合生脈飲加減治療。龍膽草3 g，梔子9 g，黃芩、柴胡、川樸、桃仁各12 g，生地30 g，車前子、黨參、麥冬各15 g，五味子6 g，共21劑。2020年7月13日二診，右上腹脹痛、皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)，仍有口干、眼干，胃納可，二便調(diào)，舌紅少津，苔薄黃膩，脈弦細(xì)。原方去黨參、麥冬，加蛇舌草30 g，蘆根30 g，共21劑，逐步調(diào)減西醫(yī)治療方案(停用硫唑嘌呤，潑尼松龍20 mg/d/1周、10 mg/d/1周、5 mg/d/1周逐周遞減至3周后停用)。2021年8月10日隨訪，右上腹脹痛、皮膚瘙癢、口干、眼干諸癥均已緩解，連續(xù)三次復(fù)查肝功能正常(每2月1次，患者拒二次肝穿)。

PBC(舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化)是一種自身免疫性肝病，病理表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)的膽道上皮細(xì)胞損傷、膽汁淤積和進(jìn)行性纖維化，最終會(huì)進(jìn)展至膽汁性肝硬化。約90%患者為女性，男性較為少見，發(fā)病年齡30～65歲，30%～50%無癥狀患者通常在常規(guī)檢查中被發(fā)現(xiàn)

。用于治療PBC的藥物包括熊去氧膽酸(UDCA)、奧貝膽酸(OCA)。所有PBC患者的一線藥物治療方法為口服UDCA，劑量為13～15 mg/kg/日，若能耐受，則應(yīng)終身治療

。對(duì)UDCA不完全應(yīng)答指的是ALP>1.67×ULN和/或膽紅素升高<2×ULN

，未獲應(yīng)答或者不完全應(yīng)答患者發(fā)生終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，預(yù)期生存率顯著低于應(yīng)答患者，是目前臨床治療的難點(diǎn)。盡管法尼酯衍生物X受體(FXR)激動(dòng)劑OCA的問世有望改善疾病相關(guān)的生化指標(biāo)，并有可能改善預(yù)后

，但目前OCA并未在我國(guó)上市，且缺乏對(duì)中晚期PBC遠(yuǎn)期生存獲益的真實(shí)世界研究結(jié)果，因此中醫(yī)藥成為UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的重要補(bǔ)救方法。

杭州市運(yùn)河片區(qū)位于錢塘江流域和太湖流域的交界處，南以錢塘江為界，西北與東苕溪接壤，東面止于上塘河。該研究區(qū)屬亞熱帶季風(fēng)氣候，四季分明，溫和濕潤(rùn)，光照充足，雨量充沛。根據(jù)杭州氣象站資料，研究區(qū)2003—2008年多年平均氣溫17.83℃，多年平均年日照數(shù)1 650.03 h，多年平均年降雨量1 158.45 mm，多年平均年降雨天數(shù)133 d。研究區(qū)占地面積823 km2，涉及上城區(qū)、下城區(qū)、拱墅區(qū)、西湖區(qū)、江干區(qū)和余杭區(qū)等6個(gè)行政區(qū)，歷史悠久，名勝古跡眾多，水路交通方便，工農(nóng)業(yè)、旅游業(yè)發(fā)達(dá)，經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速。

自身免疫性肝病是一種病因不明，與自身免疫有關(guān)的慢性肝病，包括AIH、PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)

。臨床上部分患者可同時(shí)具有2種或2種以上疾病重疊發(fā)病，稱為“重疊綜合征”，其中以AIH-PBC重疊綜合征最為常見

，在病理組織學(xué)上出現(xiàn)碎屑樣壞死和破壞性膽管炎特征性改變，是肝硬化、肝功能衰竭和肝移植的主要原因之一

。AIH-PBC-SS重疊綜合征臨床并不常見，診斷和治療難度很大。本例患者短短數(shù)年間集三種自身免疫性疾病于一身，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院最終確診，贏得了治療時(shí)機(jī)。PBC與原發(fā)性SS具有類似的發(fā)病機(jī)制，都是一種自身免疫性上皮細(xì)胞炎，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞的異常凋亡和靶器官炎癥

。有報(bào)道稱約70%的PBC患者可并發(fā)SS

。大部分原發(fā)性SS合并自身免疫性肝病的患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療后病情好轉(zhuǎn)

。

歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)和國(guó)際自身免疫性肝炎小組均推薦UDCA與免疫抑制劑聯(lián)合治療作為AIH-PBC重疊綜合征的首選方案，對(duì)于AIH活動(dòng)相對(duì)較輕的患者,建議僅從UDCA開始，如果在3個(gè)月內(nèi)沒有獲得足夠的生化應(yīng)答，則需添加免疫抑制劑聯(lián)合治療

。而糖皮質(zhì)激素對(duì)AIH的治療效果肯定,但重疊綜合征尚無確切的治療方法

。SS目前尚無根本的治療方法，臨床以局部療法(替代療法)、系統(tǒng)療法(免疫抑制劑、生物制劑)為主

，中醫(yī)治療SS有顯著優(yōu)勢(shì)，不但可以有效地改善局部癥狀，還可及時(shí)阻斷或減緩病情的進(jìn)展，預(yù)后良好

。

患者抗SS-A(±)，抗M2-3E(+)，抗gp210(++)，結(jié)合病史，是具有SS、自身免疫性肝病包括AIH、PBC的三重綜合征。首選UDCA治療，但患者UDCA過敏，本案在予潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤方案常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中醫(yī)藥治療起到縮短病程，盡早撤減潑尼松龍用量的目的?！夺t(yī)原》謂：“濕郁則不能布津而化燥”、“燥勝則干”。本例患者合并SS，并有口干、眼干、舌紅少津，苔薄黃，脈弦細(xì)等陰虛和津液不足之象，予龍膽瀉肝湯合生脈飲加減治療。方中龍膽草瀉肝膽之火，以柴胡為肝使，佐以芩、梔、澤、車大利前陰，使諸濕熱有所從出也，加桃仁破血散瘀不助熱。生脈飲中人參易黨參，補(bǔ)益氣血而不助火。二診仍有口干、眼干，舌紅少津，苔薄黃膩。原方去黨參、麥冬，加蛇舌草、蘆根加強(qiáng)清熱生津之效。

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