以反復(fù)胸水首診全身多器官受累IgG4相關(guān)性疾病一例

許伊雯，龔晨，申瀟竹，田昌榮，徐強(qiáng)，孫志超

作者單位：222006 江蘇連云港，江蘇大學(xué)附屬連云港醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科(許伊雯、龔晨、申瀟竹、田昌榮)，眼科(徐強(qiáng))，病理科(孫志超)

IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD)是一類病因、發(fā)病機(jī)制尚不明確的進(jìn)行性自身免疫性疾病，其臨床特點(diǎn)為受累器官彌漫性或局灶性腫大、硬化，血清IgG4水平升高，組織病理學(xué)以受累組織大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎為主要特征。本文報(bào)道一例以反復(fù)胸水首診并累及全身多器官的IgG4-RD，為臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)并重視本病診治提供借鑒。

1 臨床資料

患者男，56歲，工人，因“體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸腔積液1月”于2020年6月22日至本院胸外科住院診治?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，有煙酒嗜好，入院前查胸部CT示右側(cè)胸腔積液(圖1)。入院查血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物未見異常、結(jié)核抗體及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)均陰性。腹部超聲示左腎輕度積水。遂予胸腔穿刺引流，胸水Rivalta試驗(yàn)陽性，胸水常規(guī)及生化基本正常，胸水葡萄糖稍偏高4.85 mmol/L，胸水培養(yǎng)未見抗酸桿菌，胸水腫瘤標(biāo)志物未見異常。以“肺炎”給予抗炎治療及胸腔引流10 d后出院。

出院1月后門診復(fù)查，胸部CT再次提示右側(cè)胸腔積液(圖2)，以“胸水原因待查？”收入本院老年醫(yī)學(xué)科，入院后血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物、結(jié)核抗體、再次行胸腔穿刺胸水檢查等結(jié)果較1月前均無明顯變化，血生化提示肝腎功能均正常，白蛋白34.3 g/L，球蛋白46.1 g/L，白球比0.7，紅細(xì)胞沉降率51 mm/h。以“結(jié)核性胸膜炎”予以“異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福噴丁膠囊”抗結(jié)核治療3周后，復(fù)查CT示胸腔積液較前無減少，抗癆治療無效，考慮結(jié)核性胸膜炎引起胸腔積液的可能性較小，但因用藥時(shí)間過短不能排除結(jié)核性胸膜炎診斷。再次回顧病史并詳細(xì)查體發(fā)現(xiàn)患者雙上眼瞼腫脹明顯，可觸及硬性腫物(圖3)，左耳后、左側(cè)腋窩均觸及花生米大小淋巴結(jié)，無壓痛。

圖1 患者胸部CT示右下肺斑塊影，右側(cè)胸腔積液伴右下肺局部膨脹不全，右上肺大泡；縱隔淋巴結(jié)腫大

圖2 復(fù)查胸部CT示右側(cè)胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)腫大

圖3 患者雙側(cè)上眼瞼外側(cè)腫脹

完善淺表臟器超聲檢查：雙側(cè)眼眶眼球外側(cè)混合回聲包塊；右鎖骨下淋巴結(jié)腫大，雙頸部探及淋巴結(jié)反應(yīng)性增生、左腋窩淋巴結(jié)腫大。進(jìn)一步完善頭顱MR檢查：(1)全副鼻竇炎性改變；(2)雙側(cè)淚腺明顯腫大，考慮占位可能(圖4)。胸腹部MR檢查：左側(cè)腎上腺形態(tài)飽滿，左側(cè)腎門占位可能(圖5)；MRCP未見明顯異常。骨髓穿刺活檢結(jié)果未見異常。

圖4 患者頭顱MRI示雙側(cè)淚腺明顯腫大及全副鼻竇炎性改變

圖5 患者胸腹部MRI示左側(cè)腎上腺形態(tài)飽滿，左側(cè)腎門異常信號(hào)

患者入院后多次查免疫報(bào)告提示IgG4異常增高，最高為32.20 g/L，明顯高于本院正常值范圍(0.03～2.01)g/L，伴補(bǔ)體C3、C4降低，綜合臨床資料分析，患者自身免疫性疾病可能性大。行右眼眶腫物切除，病理HE染色：組織腺體間質(zhì)間見多量慢性淋巴細(xì)胞浸潤及淋巴濾泡形成，伴間質(zhì)纖維化(圖6)。右眼眶腫物免疫熒光顯示：IgG4陽性漿細(xì)胞與漿細(xì)胞的比值51.57%(圖7)。

圖6 患者眼眶腫物病理HE染色

圖7 患者眼眶腫物病理免疫熒光

最后診斷為IgG4-RD，予“醋酸潑尼松40 mg/d”抗炎治療?；颊叱鲈汉蠓?年逐步減量并停藥，電話隨訪患者未再復(fù)發(fā)胸腔積液，無淚腺及淺表淋巴結(jié)腫脹。

2 討論

IgG4-RD是近年來新命名的一種被國內(nèi)外學(xué)者廣泛接受的疾病，目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，IgG4-RD的診斷、管理和治療僅限于基于專家意見的一組共識(shí)性聲明。2011年，日本專家根據(jù)臨床、血清學(xué)和病理學(xué)特征組合，將IgG4-RD分類為“確診”、“擬診”或“疑診”，提出了綜合標(biāo)準(zhǔn)。2015年，國際上才發(fā)表首個(gè)關(guān)于IgG4-RD診治和管理的指南，即《IgG4-RD管理和治療的國際共識(shí)指南》，本例患者滿足確診條件。

IgG4-RD患者的胸腔內(nèi)病變在臨床上并不罕見，包括支氣管炎癥、肺結(jié)節(jié)、間質(zhì)性肺病、胸膜增厚、胸腔積液、淋巴結(jié)病變等。但大多數(shù)患者可無癥狀，僅在胸部影像學(xué)檢查中意外發(fā)現(xiàn)；只有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)呼吸道癥狀，包括咳嗽、氣喘、胸痛和哮喘等。胸腔積液作為一種常見的臨床表現(xiàn)，可源于各種疾病，包括充血性心力衰竭、肺炎、癌癥和其他多種少見疾病。Murata等研究發(fā)現(xiàn)，在35例未確診的胸腔積液患者中，有12例患者(34%)在隨訪期間被發(fā)現(xiàn)血清中存在高濃度的IgG4。Kasashima等研究表明，36%的特發(fā)性纖維炎性胸膜病變患者符合IgG4-RD確診標(biāo)準(zhǔn)，且IgG4相關(guān)性胸膜病變患者中有75%的患者存在胸腔積液，說明胸腔積液是IgG4相關(guān)胸膜病變的常見臨床表現(xiàn)。

IgG4-RD是多臟器受累的慢性炎癥性病變，國內(nèi)報(bào)道的IgG4-RD最常受累器官是淋巴結(jié)，可累及頸部、鎖骨上、縱隔、肺門、腹部、腋窩或腹股溝等多部位的淋巴結(jié)。本例患者IgG4-RD出現(xiàn)全身多處淋巴結(jié)腫大，包括右鎖骨下、雙頸部、左腋窩以及縱隔淋巴結(jié)。IgG4-RD累及眼部的臨床表現(xiàn)包括眼瞼腫脹或腫塊、眼球突出、復(fù)視或眼球運(yùn)動(dòng)受限、眼眶疼痛、視力下降等，且68%的患者是雙側(cè)發(fā)病。眼部受累癥狀出現(xiàn)前的持續(xù)時(shí)間差異較大，平均持續(xù)時(shí)間從4個(gè)月到61個(gè)月不等，約半數(shù)病例為亞急性或隱匿性發(fā)病，眼眶腫塊的癥狀逐漸發(fā)展，通常極少或無炎癥性表現(xiàn)，導(dǎo)致該病極易漏診、誤診。IgG4-RD累及腎臟包括IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎、IgG4相關(guān)膜性腎病以及其他腎小球性疾病、腹膜后纖維化、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性腎盂炎、腎動(dòng)脈炎等，發(fā)病率較低，約為0.9～3.1/100萬，男性多于女性，腎穿刺活檢可見大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤、腎小管間質(zhì)席紋狀纖維化或鳥眼樣改變是其典型的病理特征。

IgG4-RD患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高，淋巴瘤毫無疑問包括在內(nèi)，原因可能是淋巴組織活化和增生以及慢性抗原刺激。淋巴瘤診斷常與IgG4-RD同時(shí)或在IgG4-RD診斷之后，這些“起源于”IgG4-RD的淋巴瘤具有明顯特征：年齡范圍為48～90歲，大多數(shù)為60～70歲，男性是女性的3倍，最常受累部位為眼眶。本例患者大致符合上述特征，同時(shí)存在淋巴結(jié)腫大、胸腔積液及腎門占位性病變，因此行骨髓穿刺活檢以排除淋巴瘤診斷。

2019年，ACR和EULAR的專家制定了IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)，不僅對(duì)IgG4-RD的診斷進(jìn)行分類，也對(duì)其治療提出了指導(dǎo)意見。指南提出，所有有癥狀、病情活動(dòng)的IgG4-RD患者都需要治療，一部分無癥狀I(lǐng)gG4-RD患者也需要治療。除非存在禁忌證，否則糖皮質(zhì)激素是所有病情活動(dòng)、未經(jīng)治療的IgG4-RD患者緩解誘導(dǎo)治療的一線用藥。常用的初始治療為潑尼松30～40 mg/d。初始激素治療總體反應(yīng)率較高，1年緩解率為61%。但有文獻(xiàn)指出，患有多器官疾病、血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞升高的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，在激素減量或停用后，約2/3的患者會(huì)在3.5個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，激素應(yīng)在幾個(gè)月內(nèi)逐漸減量，以防止復(fù)發(fā)。一項(xiàng)針對(duì)15個(gè)研究的Meta分析表明，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療比糖皮質(zhì)激素單藥治療復(fù)發(fā)率低。本例患者服用糖皮質(zhì)激素一年并逐漸減量，迄今未見復(fù)發(fā)，但遠(yuǎn)期預(yù)后如何、是否會(huì)并發(fā)淋巴瘤等，仍需更長時(shí)間的隨訪。

本例患者因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胸水就診，無不適癥狀，起病隱匿，且胸水反復(fù)出現(xiàn)。在病程中先后發(fā)現(xiàn)縱隔、左側(cè)腋窩、左耳后及右鎖骨下等全身多處淋巴結(jié)腫大，同時(shí)查體及輔助檢查發(fā)現(xiàn)雙眼瞼外上方及左腎門占位，左腎上腺及全副鼻竇慢性炎性改變?；颊摺鞍浊虮鹊怪?、IgG持續(xù)升高，補(bǔ)體降低”，是本例診斷的突破口，考慮免疫相關(guān)全身慢性炎癥性疾病可能性大，經(jīng)病理活檢，最終診斷IgG4-RD。占位病變性質(zhì)考慮炎性假瘤，主要需同淋巴瘤相鑒別，通過行骨髓穿刺病理檢查協(xié)助排除淋巴瘤診斷。