系統(tǒng)性紅斑狼瘡母親子代神經(jīng)發(fā)育

高佳，劉金武，郝佳瑤，沈海麗

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種好發(fā)于育齡期女性的彌漫性結(jié)締組織病。SLE患者正常的生育能力不受影響，但妊娠會(huì)增加SLE病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，疾病本身也會(huì)增加孕產(chǎn)婦發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒低體重等風(fēng)險(xiǎn)，早產(chǎn)可以導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育后遺癥。此外，SLE母親體內(nèi)的細(xì)胞因子和自身抗體可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，引起胎兒神經(jīng)及外周免疫改變，進(jìn)而干擾胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)。研究表明，SLE患者所生子女罹患語(yǔ)言障礙、學(xué)習(xí)障礙(learning disabilities，LD)、孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)、注意缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)等神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。神經(jīng)發(fā)育障礙不僅關(guān)乎兒童自身生活質(zhì)量及其家庭幸福感的構(gòu)建，同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，現(xiàn)已成為全世界高度關(guān)注的一類(lèi)疾病。本文綜述近年來(lái)SLE母親子代神經(jīng)發(fā)育研究相關(guān)成果，以期提高認(rèn)知。

1 SLE對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育異常的影響

1.1 語(yǔ)言障礙

Marder等研究了60例SLE母親所生的孩子，發(fā)現(xiàn)20%的兒童因語(yǔ)言障礙需要接受特殊教育服務(wù)(旨在為自閉癥、語(yǔ)言發(fā)育遲緩等特殊兒童提供行為、語(yǔ)言、技能、感知覺(jué)統(tǒng)合等早期干預(yù)的專業(yè)服務(wù))，且宮內(nèi)暴露于硫唑嘌呤與特殊教育服務(wù)的使用顯著相關(guān)。加拿大一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)153例平均年齡13.8歲的SLE子代實(shí)施問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SLE子代中構(gòu)音障礙和口吃的發(fā)生率分別為9.2%和5.2%，約為對(duì)照組的2倍，但二者間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究顯示，36名抗SSA抗體陽(yáng)性的SLE母親子代中有15%存在語(yǔ)言障礙，而在78名抗SSA陽(yáng)性的非SLE母親子代中，只有5%的兒童發(fā)現(xiàn)語(yǔ)言障礙。研究還發(fā)現(xiàn)，先天性房室傳導(dǎo)阻滯和宮內(nèi)糖皮質(zhì)激素暴露與語(yǔ)言障礙無(wú)明顯關(guān)聯(lián)?；純旱恼Z(yǔ)言障礙往往先于LD，對(duì)語(yǔ)言發(fā)育的早期評(píng)估和干預(yù)有助于遏制LD的發(fā)生發(fā)展。

1.2 學(xué)習(xí)障礙

LD主要表現(xiàn)包括閱讀困難、書(shū)寫(xiě)困難和計(jì)算困難。研究顯示，SLE患者的子代在學(xué)齡期發(fā)生LD的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群增加2～3倍。Yousef等對(duì)24項(xiàng)隊(duì)列研究和4項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，21.4%～26%的SLE母親子代出現(xiàn)LD，主要表現(xiàn)為閱讀困難，且妊娠期母體疾病活動(dòng)、母親抗SSA抗體和抗磷脂抗體陽(yáng)性可能是子代患LD的危險(xiǎn)因素。然而，近期一項(xiàng)研究納入了1995—2008年在丹麥出生的738 862名兒童，其中312名兒童的母親患有SLE，研究發(fā)現(xiàn)SLE母親子代和一般人群在閱讀和數(shù)學(xué)測(cè)試中的表現(xiàn)沒(méi)有差異。

1.3 孤獨(dú)癥譜系障礙

研究表明，約30%～70%的ASD患者血液循環(huán)中存在以抗心磷脂、β2-糖蛋白1、抗雙鏈DNA抗體和抗核小體特異性抗體為靶點(diǎn)的抗腦自身抗體。加拿大一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，719例SLE母親子代診斷ASD的比例為1.4%，而對(duì)照組子代ASD的比例為0.6%。Zhu等對(duì)7項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行薈萃分析，共納入25 005例ASD患者和4 543 321例孕婦，結(jié)果顯示，ASD患者母親罹患SLE的風(fēng)險(xiǎn)增高，在西方人群中母親SLE與子代ASD的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.91[95%(1.02，3.57)]。近期研究發(fā)現(xiàn)，母親自身免疫病史不增加子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，但與ASD癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。

1.4 注意缺陷多動(dòng)障礙

瑞典的一項(xiàng)全國(guó)性研究對(duì)42種自身免疫病家族史與ADHD的關(guān)系進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示，ADHD在一級(jí)親屬中與盤(pán)狀紅斑狼瘡相關(guān)，但和系統(tǒng)性紅斑狼瘡之間的關(guān)聯(lián)并不顯著，此項(xiàng)研究包括了ADHD患者所有登記在冊(cè)的一級(jí)家屬病史，未能單獨(dú)說(shuō)明母親SLE與子代ADHD之間的關(guān)系。英國(guó)的一項(xiàng)研究觀察到153例平均年齡為13.8歲的SLE母親子代中，注意力障礙和多動(dòng)癥的發(fā)生率分別為15.7%和13.1%，顯著高于對(duì)照組。近期的一項(xiàng)研究也證實(shí)，母親患有SLE與兒童罹患ADHD的可能性增加有關(guān)。

1.5 智力發(fā)育障礙

目前的研究表明，SLE子代的智商評(píng)分與普通人群無(wú)顯著差異。

上述關(guān)于母親罹患SLE對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育存在不利影響的流行病學(xué)資料多數(shù)來(lái)自國(guó)外的研究，我國(guó)缺乏全國(guó)及區(qū)域范圍的相關(guān)研究。因此，我國(guó)亟待以人群為基礎(chǔ)開(kāi)展全國(guó)范圍內(nèi)的出生隊(duì)列研究，以獲取SLE母親子代神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)病情況。

2 SLE母親子代神經(jīng)發(fā)育障礙可能的影響因素

2.1 胎齡

SLE患者的新生兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高2～6倍。妊娠晚期胎兒大腦發(fā)育迅速，此期主要進(jìn)行神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、軸突的分化生長(zhǎng)以及髓鞘的形成等，因此早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育水平較足月兒低下。研究發(fā)現(xiàn)國(guó)外活產(chǎn)早產(chǎn)兒中神經(jīng)系統(tǒng)受損比例為23%，我國(guó)高達(dá)33.7%。來(lái)自挪威出生隊(duì)列數(shù)據(jù)的研究顯示，出生胎齡<37周的兒童在5歲時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。巴西的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，早產(chǎn)是ASD和ADHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，與足月兒相比，早產(chǎn)兒出現(xiàn)語(yǔ)言發(fā)育延遲的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。為優(yōu)化SLE母親子代的長(zhǎng)期發(fā)育結(jié)局，應(yīng)將減少早產(chǎn)發(fā)生率作為圍產(chǎn)期研究的重點(diǎn)。

2.2 SLE與子代神經(jīng)發(fā)育障礙

SLE母親體內(nèi)的抗體、炎性因子等均可在孕期通過(guò)胎兒尚未成熟的血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響胎兒神經(jīng)免疫系統(tǒng)的建立。

2.2.1 母體自身抗體：SLE小鼠模型中，抗雙鏈DNA抗體可通過(guò)與N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)結(jié)合，穿過(guò)胎盤(pán)，誘導(dǎo)鼠胎大腦中的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致鼠腦損傷和出生后認(rèn)知障礙。一個(gè)美國(guó)研究小組評(píng)估了抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體對(duì)104例新生兒紅斑狼瘡的潛在神經(jīng)毒性作用，發(fā)現(xiàn)其中42%的兒童罹患神經(jīng)發(fā)育障礙，且主要表現(xiàn)為ADHD。此外，抗磷脂抗體陽(yáng)性的產(chǎn)婦所誕的新生兒中，約有30%出生時(shí)抗磷脂抗體陽(yáng)性。這些抗體可穿過(guò)胎兒未成熟的血腦屏障進(jìn)入大腦，直接與海馬中抑制性中間神經(jīng)元相互作用，從而影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

2.2.2 炎性因子：研究表明，SLE母親體內(nèi)的白細(xì)胞介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)在子代大腦發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疾病和損傷的反應(yīng)中均發(fā)揮作用。在發(fā)育過(guò)程中，IL- 6可直接介導(dǎo)子代神經(jīng)元的增殖和死亡，以及皮質(zhì)神經(jīng)元樹(shù)突發(fā)育、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)、神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)發(fā)育。同時(shí)，IL- 6也可間接增強(qiáng)母體抗體的產(chǎn)生。此外，SLE母親體內(nèi)的白細(xì)胞介素- 17a(interleukin- 17a，IL- 17a)是子代ASD的危險(xiǎn)因素之一。Choi等的研究表明，對(duì)母體免疫激活的小鼠模型(Maternal immune activation，MIA)而言，大量的IL- 17a可影響其子代大腦皮質(zhì)的發(fā)育，并表現(xiàn)出類(lèi)似ASD的癥狀，而接受了抗IL- 17a抗體治療的母鼠，其子代沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育及行為異常。

2.3 孕期用藥

SLE患者的孕期安全用藥一直以來(lái)被廣泛關(guān)注，胎兒神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化發(fā)育，故藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能持續(xù)存在。

2.3.1 羥氯喹和/或免疫抑制劑：Andreoli等的研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)暴露于羥氯喹和/或硫唑嘌呤的兒童與對(duì)照組相比，無(wú)顯著的神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)果。近期的一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究也證實(shí)，宮內(nèi)暴露于硫唑嘌呤與子代神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生發(fā)展無(wú)關(guān)。然而在美國(guó)的隊(duì)列研究中，矯正早產(chǎn)等混雜因素后，結(jié)果顯示，宮內(nèi)暴露于AZA與后代2歲以后特殊教育服務(wù)使用率的增加獨(dú)立相關(guān)，這些幼兒最常見(jiàn)的表現(xiàn)是語(yǔ)言發(fā)育延遲。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素：目前SLE妊娠期常用的幾種糖皮質(zhì)激素主要有強(qiáng)的松龍、倍他米松和地塞米松。強(qiáng)的松龍主要用于控制患者孕期疾病活動(dòng)。當(dāng)母體血清抗SSA或抗SSB陽(yáng)性，胎兒出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)，常使用倍他米松或地塞米松來(lái)控制病情進(jìn)展。此外，為提高早產(chǎn)兒存活率，臨床上也經(jīng)常使用地塞米松促胎肺成熟。妊娠期地塞米松和倍他米松只被胎盤(pán)11b-羥基類(lèi)固醇脫氫酶2(11b-HSD2)部分代謝，在胎兒體內(nèi)仍留存有較高的藥物濃度，產(chǎn)前這些激素的治療可能會(huì)對(duì)胎兒的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響。日本的一項(xiàng)研究運(yùn)用了3種不同的神經(jīng)發(fā)育量表對(duì)14例高滴度抗SSA抗體陽(yáng)性患者的子代進(jìn)行了評(píng)估，這些患者在產(chǎn)前接受了總劑量為127～245 mg倍他米松治療，結(jié)果顯示，所有兒童的神經(jīng)發(fā)育量表評(píng)價(jià)均無(wú)明顯異常。Spinillo等研究發(fā)現(xiàn)，與患者產(chǎn)前接受倍他米松治療相比，接受多療程、大劑量地塞米松(累計(jì)劑量>72 mg)治療的母親所育幼兒患腦白質(zhì)病和神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，由于表觀遺傳因素、情緒狀態(tài)、公共衛(wèi)生、社會(huì)背景、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和行為條件、文化模式等都與兒童患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。流行病學(xué)研究難以排除所有混雜因素，尚不能證實(shí)SLE患者妊娠與子代神經(jīng)發(fā)育異常之間的因果關(guān)系，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。在對(duì)SLE母親子代的臨床隨訪中，應(yīng)結(jié)合兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)價(jià)量表結(jié)果及兒童保健學(xué)專家的意見(jiàn)，以便對(duì)兒童的發(fā)育綜合評(píng)估，并在早期階段確定任何可能的發(fā)育問(wèn)題危險(xiǎn)信號(hào)，及早、有效的干預(yù)是改善幼兒神經(jīng)發(fā)育狀況的重要環(huán)節(jié)。