抗RNP抗體陽性系統(tǒng)性硬化癥患者的臨床特點

劉司瑤，何慧琳，周佳鑫，侯勇，李夢濤，徐東，曾小峰

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種異質(zhì)性較大，以纖維化和微血管病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，伴有自身抗體陽性的系統(tǒng)性結(jié)締組織病，預后差?？筍cl- 70抗體、抗著絲點抗體和抗RNA多聚酶Ⅲ抗體是SSc的診斷抗體，但抗核糖核蛋白抗體(anti-ribonuclear protein antibody，抗RNP抗體)也不少見，文獻報道SSc患者抗RNP抗體陽性率為6%～26.2%。有研究表明，抗RNP抗體陽性SSc患者有相對獨特的臨床表現(xiàn)，以局限性皮膚型SSc(limited cutaneous SSc，lcSSc)多見，與關(guān)節(jié)炎和肌炎相關(guān)。本研究希望通過中國風濕病數(shù)據(jù)中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)的單中心數(shù)據(jù)，了解中國抗RNP抗體陽性SSc患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2008年8月至2020年6月CRDC數(shù)據(jù)庫中北京協(xié)和醫(yī)院注冊的SSc患者。SSc診斷符合1980年美國風濕學會(American College of Rheumatology，ACR)制定的SSc分類標準或2013年ACR/歐洲抗風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)制定的SSc分類標準?？筊NP抗體檢測結(jié)果缺失的患者被排除。

1.2 研究方法

收集患者入組資料，包括人口學，臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果等。發(fā)病年齡定義為首發(fā)非雷諾現(xiàn)象時的年齡。按LeRoy等定義分型為lcSSc和彌漫性皮膚型SSc(diffused cutaneous SSc，dcSSc)。臨床表現(xiàn)包括心臟呼吸系統(tǒng)受累、微血管受累、皮膚受累、骨骼肌肉受累、消化系統(tǒng)受累、腎臟受累、血液系統(tǒng)受累。肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)定義為胸部高分辨CT顯示肺部磨玻璃影或纖維化。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)定義為右心漂浮導管測定的平均肺動脈壓大于25 mmHg，伴肺毛細血管楔壓小于15 mmHg，或超聲心動圖測定的肺動脈收縮壓大于40 mmHg，除外其他原因造成的肺高壓。心肌病變定義為超聲心動圖測定的左室射血分數(shù)<50%，除外冠心病等其他原因造成。白細胞減少定義為血白細胞計數(shù)<4×10/L，血小板減少定義為血小板計數(shù)<100×10/L，且除外感染、藥物等其他原因造成。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 26.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，分類變量以計數(shù)和百分比表示，連續(xù)變量正態(tài)分布數(shù)據(jù)以(平均數(shù)±標準差)表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示。正態(tài)分布計量資料組間比較采用獨立樣本檢驗或方差分析，非正態(tài)分布采用軼和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。以<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共686例SSc患者納入研究，男性72例(10.5%)，dcSSc 253例(36.9%)，中位病程0(0，19.5)個月，平均發(fā)病年齡(43.3±12.5)歲。重疊綜合征患者41例(6.0%)；抗RNP抗體陽性患者179例(26.1%)，陰性患者507例(73.9%)。

2.2 人口學特征及臨床表現(xiàn)比較

與抗RNP抗體陰性患者相比，抗RNP抗體陽性患者中dcSSc、男性更少見，發(fā)病年齡更早(表1)，肺動脈高壓、雷諾現(xiàn)象、手指腫脹、關(guān)節(jié)炎、肌炎、白細胞減少和血小板減少更常見，指端潰瘍更少見。改良Rodnan皮膚評分更低(表2)。

表1 不同抗RNP抗體SSc患者一般情況比較

表2 不同抗RNP抗體SSc患者臨床特點比較

2.3 實驗室檢查比較

與抗RNP抗體陰性患者相比，抗RNP抗體陽性患者抗核抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體陽性率更高，而SSc的診斷性抗體抗Scl- 70抗體及抗著絲點抗體陽性率更低(表3)。

表3 不同抗RNP抗體SSc患者自身抗體陽性比較[n(%)]

3 討論

抗RNP抗體是抗U1-RNP抗體(抗U1小核核糖核蛋白抗體)的簡稱，其抗原決定簇在與U1-RNA相結(jié)合的相對分子質(zhì)量為70 000，30 000和22 000的蛋白多肽上，其產(chǎn)生機制可能與乙型流感病毒引發(fā)的分子模擬相關(guān)。作為混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)的診斷性抗體，抗RNP抗體陽性在SSc患者中并不少見，國內(nèi)報道四分之一左右的SSc患者中抗RNP抗體陽性(25.2%～26.2%)，而國外文獻報道只有6%～7%，明顯少于中國。Steen等報道非裔美國人SSc患者抗RNP抗體陽性率(16%)高于高加索人種(7%)，提出在不同人種中抗RNP抗體陽性情況可能存在不同。此外，Golder等報道在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，亞洲人種的抗RNP抗體陽性率顯著高于非亞洲人種，推測抗RNP抗體的陽性率可能與人種不同有關(guān)，在亞裔人中更為常見，但仍有待于更多的研究證實。此外，隨著2013年ACR/EULAR SSc分類標準的頒布，之前具有硬指但皮膚硬化未達掌指關(guān)節(jié)近端的部分MCTD患者可能被分類為SSc，這也可能是造成抗RNP抗體陽性率增加的原因。

本研究結(jié)果與以往研究類似，抗RNP抗體陽性SSc患者皮膚硬化范圍輕，以lcSSc更為常見，與改良Rodnan皮膚評分更低相符合。這些患者手指腫脹(即puffy finger)更為常見，而后者是MCTD的最常見表現(xiàn)之一，已作為SSc的早期表現(xiàn)列入2013年ACR/EULAR SSc分類標準中。

高滴度抗RNP抗體是MCTD的診斷性抗體。MCTD是一種特殊的結(jié)締組織病，具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、SSc、多發(fā)性肌炎和類風濕關(guān)節(jié)炎的混合表現(xiàn)，但不滿足上述疾病的診斷標準。這些患者常具備上述多種結(jié)締組織病的特點，如肌炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)受累等?？筊NP抗體陽性SSc患者具有MCTD的特征，肌炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)受累及抗Sm抗體更常見；相反，SSc特征性的抗體如抗Scl70抗體和抗著絲點抗體反而更少見。此外，在其他結(jié)締組織病中也有類似表現(xiàn)，如在干燥綜合征患者中，抗RNP抗體陽性更易出現(xiàn)肌炎。有關(guān)抗RNP抗體陽性與ILD的關(guān)系仍具有爭議。有研究顯示，抗RNP抗體陽性SSc患者肺纖維化發(fā)生率顯著升高，也有研究顯示抗RNP抗體陽性與ILD的發(fā)生呈負相關(guān)。本研究并未發(fā)現(xiàn)抗RNP抗體與ILD有相關(guān)性。

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)合并PAH(CTD-PAH)患者中11%抗RNP抗體陽性。文獻報道抗RNP抗體是多種CTD-PAH的危險因素，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征。同樣，SSc患者中抗RNP抗體陽性的患者PAH更常見。然而，在CTD-PAH和SSc相關(guān)PAH(SSc-PAH)患者中，抗RNP抗體陽性患者有更少的功能受損。此外，在CTD-PAH中，抗RNP抗體陽性患者死亡率降低，進一步排除肺受累、年齡和性別因素后，其仍與死亡率下降有關(guān)。在SSc-PAH患者中，雖然未達到統(tǒng)計學差異，也有類似的結(jié)果(單因素分析HR 0.47，95%0.22～1.02，=0.055；多因素分析 HR 0.47，95%0.2～1.1，=0.085)，提示抗RNP抗體陽性可能是CTD-PAH和SSc-PAH患者預后的保護因素。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH中，抗RNP抗體也與更好的生存率相關(guān)，是生存的保護因素。同樣，北京協(xié)和醫(yī)院一項前瞻性研究顯示，抗RNP抗體陽性SSc-PAH患者，1、3、5年生存率分別為82%、76.6%和45.9%，優(yōu)于抗RNP陰性患者(分別為54.4%、40.8%、32.7%)，有更好的臨床預后。綜上可見，雖然抗RNP抗體陽性患者更易出現(xiàn)PAH，但在SSc-PAH的患者中，抗RNP抗體是其預后的保護性抗體。

預后方面，來自匹茲堡硬皮病數(shù)據(jù)庫的資料顯示，lcSSc患者中10年生存率最高的是抗RNP抗體陽性患者(88%)，其次是抗著絲點抗體陽性患者(75%)，再次是抗PM-Scl陽性者(72%)和抗Th/To陽性者(65%)。本研究作為橫斷面研究，并未對預后進行分析。

綜上，抗RNP抗體陽性SSc患者有著較為獨特的臨床表現(xiàn)，皮膚受累相對較輕，易出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、肌炎，PAH發(fā)生率高，對于此類患者需定期監(jiān)測心臟超聲及N-末端腦鈉肽前體。