羅沙司他治療腎性貧血的研究進展

胡寶麗，胡 斌

(1.三峽大學醫(yī)學院, 湖北 宜昌 443002；2.三峽大學附屬仁和醫(yī)院 腎內科，湖北 宜昌 443000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是全球死亡率增長較快的原因之一，預計到2040年將成為5大死亡原因之一[1]。腎性貧血顯著增加慢性腎臟病患者心腦血管事件發(fā)生率、病死率[2]，而扭轉這一趨勢則需要更好的預防和治療慢性腎臟病及其并發(fā)癥。目前中國CKD患者約有1.195億，預計患者數(shù)量還將不斷增加，其中接受透析的患者中約90%以上合并腎性貧血[3]。腎間質細胞合成促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)絕對或相對不足是導致腎性貧血的重要原因之一。1989年問世的紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)開啟了長達30幾年的腎性貧血治療新紀元，聯(lián)合鐵劑治療是目前的主要治療方式，但大劑量的使用增加心血管疾病發(fā)生的風險。所以亟需尋找一個合適的治療方案來解決腎性貧血的問題。以拮抗低氧誘導因子脯氨酰羥化酶(hypoxia-inducible factor proly hydroxylase,HIF-PH)的新型治療腎性貧血藥物羅沙司他(roxadustat,愛瑞卓，Evrenzo)的出現(xiàn)，可能為廣大腎性貧血患者帶來新的曙光。

1 腎性貧血的治療現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織推薦成年男性血紅蛋白(hemo-globin，Hb)<130 g/L,非妊娠女性Hb<120 g/L，妊娠女性<110 g/L，即可診斷為貧血。一項納入95例診斷為慢性腎臟病5期的，且首次血壓透析治療患者的臨床資料行回顧性研究分析顯示，患者均有不同程度的貧血，中、重度以上貧血患者比例高達61.2%[4]，足以見得，在透析初期，腎性貧血的問題就不容忽視。2019年一項研究納入了上海28家血液透析中心的8 392例維持性HD(maintenance hemodialysis，MHD)患者，其中發(fā)現(xiàn)Hb<80 g/L者占比4.96%，80～100 g/L的患者占比20.14%，Hb在110～130 g/L的患者占比40.4%[5]?；颊唛L期貧血，氧分壓下降，心臟前負荷增加，心輸出量增加，長期以此致使左心室肥厚，發(fā)展成全心肥大甚至心衰，病死率隨之增加。

促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)是組織在低氧的情況下產生的一種增殖的成熟的因子。人體產生的EPO約90%來自腎臟，10%來自肝臟。腎源性EPO是由位于腎外髓質和內皮層近端小管細胞附近的皮質小管周成纖維細胞產生的。在低氧和貧血的條件下，產物擴展到外皮層，而這一區(qū)域易受到低氧的影響，可見，組織低氧是增加EPO產生的重要條件。ESAs通過結合并激活骨髓中紅系祖細胞表面的EPO受體(EPOR)刺激紅細胞生成，極大的改善了輸血依賴性貧血患者的生活質量。長期高劑量的使用ESAs，不可忽視潛在的心血管事件、血栓事件等[6]。鐵是合成Hb的主要原料，CKD患者大部分存在鐵缺乏，適當補充鐵劑可以提高紅細胞水平?；颊呖诜F劑伴隨著較大的胃腸反應，吸收差，多數(shù)血透患者需要靜脈補充鐵以達到最佳治療效果。長期的靜脈補鐵會導致肝臟鐵負荷超載，進一步誘導血管氧化應激、內皮功能紊亂等的發(fā)生。

2 羅沙司他(roxadustat)的簡介

羅沙司他是琺博進(中國)(FibroGen China)和阿斯利康(中國)(AstraZeneca China)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司自主研發(fā)的首類口服低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI)，是一種具有全新作用機制的治療腎性貧血的藥物，其主要拮抗脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)，激活低氧信號下的氧感機制，改善貧血。2018年12月17日，羅沙司他作為1類創(chuàng)新藥物，被國家藥品監(jiān)督管理局正式批準用于治療透析患者的慢性腎臟病貧血，成為治療透析患者腎性貧血的首個口服小分子HIF-PHI新藥，用于腎性貧血患者的治療。

3 羅沙司他(roxadustat)治療腎性貧血的作用機制

3.1 Roxadustat促進內源性EPO生成

HIFs蛋白家族在EPO生成的信號傳導通路上起著重要作用。HIF轉錄因子是一種異源二聚體堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白，屬于轉錄調控因子bHLH家族。HIF轉錄因子由氧敏感型的α亞基和表達結構型的β亞基組成。目前已經發(fā)現(xiàn)3個HIF-α亞基型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF-1α和HIF-2α在細胞低氧應答中的作用不容小覷，對于HIF-3α的研究目前還很少。HIF-1α和HIF-2α主要通過調控紅細胞生成、血管生成、厭氧代謝、線粒體代謝等一系列生物反應以促進低氧下的氧氣運輸和細胞適應[7]。促紅細胞生成素的合成和鐵代謝主要由HIF-2α調節(jié)。

HIF-1α和氧敏感型的HIF-2α組成的復合物與HIF-1β結合產生相應通路效應。在低氧條件下，人腎臟纖維母細胞只有HIF-2α被激活。最早是在導致紅細胞異常增多的突變基因中發(fā)現(xiàn)HIF-PHD2的。在常氧條件下，HIF-2α被脯氨酰羥化酶2(PHD2)羥化，從而被標記，與馮希佩爾-林道蛋白腫瘤抑制因子(Von Hippel-Lindau tumor suppressor，pVHL)相結合，隨后泛素化，在細胞外被降解[8]。PHD2具有廣泛的靶點以及細胞內功能，包括參與紅細胞生成的相關基因，包括EPO相關基因、EPO受體相關基因以及促進鐵吸收、鐵轉運和血紅素合成的蛋白。而羅沙司他(HIF-PHI)就是根據(jù)這一原理，在常氧條件下阻止HIF-2α被羥化，HIF-2α富集化，與HIF-1β結合形成二聚體，移位進入細胞核內，誘導EPO基因及其受體的轉錄，從而促進內源性EPO生成。

3.2 Roxadustat調節(jié)鐵代謝

CKD患者長期透析，在透析導管處或器械中丟失鐵，以及因穿刺部位的出血、反復取樣檢驗、體內的炎性微環(huán)境等一系列因素，不可避免導致鐵的缺乏。HIF-2α通過調節(jié)十二指腸細胞色素B，也稱為細胞色素還原酶1(duodenal cytochrome b reductase 1,DcytB)、二價金屬轉運體1(divalent metal transporter 1,DMT1)、轉鐵蛋白，將三價鐵轉化為易于吸收的二價鐵，促進二價鐵被消化道吸收；促進轉鐵蛋白運至全身；調節(jié)轉鐵蛋白受體，將鐵轉運至細胞內[9]。

研究者從人的血清和尿里分離出來的一種由25個氨基酸肽組成的調節(jié)鐵的激素——鐵調素，使人們進一步認識到腎性貧血的發(fā)生機制。鐵調素的增加抑制了十二指腸對鐵的吸收作用。鐵調素與膜鐵轉運蛋白結合使其被內化到細胞里甚至降解，從而抑制了細胞內鐵的釋放。炎性因子會促進鐵調素表達的增加。HIF-2α通過調節(jié)促紅細胞生成素的表達間接抑制鐵調素基因的表達，從而下調鐵調素。即使在炎性條件下，羅沙司他也能有效的激活HIF-2α通路的表達，下調鐵調素的水平[10]。羅沙司他的作用機制如圖1。

圖1 HIF作用機制Fig 1 The mechanism of HIF

4 羅沙司他(roxadustat)的臨床應用

美國、俄羅斯、日本、中國等國家現(xiàn)已分別進入Ⅲ期臨床研究[10-16]，共計納入1萬例研究患者，已完成了6項羅沙司他對NDD-CKD患者的有效性及安全性的臨床試驗，以及7項觀察羅沙司他對透析依賴慢性腎臟病(DD-CKD)患者的治療效果和安全性，均可觀察到羅沙司他的治療的有效性及其安全性。

一項在中國開展的隨機、雙盲、安慰劑對照組的Ⅲ期臨床研究[16]，其研究對象是154例非透析依賴-CKD(NDD-CKD)貧血患者，131例患者(羅沙司他組87組，對照組44例)完成了為期8周的初始雙盲治療期，進入了開放標簽延長期，最終有98例患者完成了開放標簽階段的研究。結果顯示在第9周時，羅沙司他組(相對于基線增加≥1.0 g/dL)較安慰組(均未產生應答)明顯改善血紅蛋白。羅沙司他治療26周后，患者的Hb達標率(Hb>11 g/dL)高達84%。羅沙司他明顯下調鐵調素。在第9周，安慰劑組和羅沙司他組相對于基線水平分別下降。

在中國開展的另外一項中心、隨機、開放性、陽性對照研究的Ⅲ期臨床研究，以證明羅沙司他在既往接受過紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)治療，且在接受透析的CKD患者中糾正和維持血紅蛋白的有效性和安全性。納入305例CKD患者，以2∶1比例隨機接受羅沙司他膠囊(204例患者)或注射阿法依泊汀(101例)治療。羅沙司他組Hb的改善明顯優(yōu)于阿法依泊汀組，第23～27周，羅沙司他組患者的平均Hb水平達11.2 g/dL，在基線Hb水平相似的前提下，羅沙司他組Hb水平升高幅度從第2周開始，即顯著優(yōu)于ESAs組，并持續(xù)研究結束；合并炎癥狀態(tài)患者，羅沙司他組較ESAs組療效明顯，羅沙司他組較ESAs明顯降低膽固醇。以上都表明，羅沙司他有良好的改善貧血的效果[10]。

4.1 安全性

根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)顯示， 羅沙司他總體安全性和耐受性良好。Ⅲ期臨床研究中羅沙司他不良事件中發(fā)生上呼吸道感染、高血壓、高血鉀較高，但與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[10]。其中個例報道，羅沙司他的使用可能會導致橫紋肌溶解[17]，其發(fā)生機制還需進一步研究。

4.2 其他

當PHD活性被抑制，可引發(fā)潛在的一系列HIF-α靶基因的表達。在羅沙司他治療小鼠骨折的模型中，羅沙司他促進了骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BM-MSCs)增殖表達，使BM-MSCs遷徙到骨折點，促進骨折的愈合，同時，HIF的富集能有效增加血清中Ca2+水平[18]。HIF也參與了呼吸道合胞病毒感染患者中病毒的復制[19]。此外， HIF-2α可通過調節(jié)堿性神經酰胺酶2促進神經酰胺的降解，降低了膽固醇的血清水平和，防止動脈粥樣硬化[20]。

5 問題與展望

腎性貧血是各種原因導致的終末期腎臟病常見的并發(fā)癥，改善腎性貧血，可以顯著提高患者生活質量，降低心血管疾病發(fā)生率。鐵劑和ESAs使用廣泛，但達標率較低，仍需新的治療方法來改變現(xiàn)狀。作為治療腎性貧血的新型口服藥物羅沙司他，通過上調促紅胞生成素基因的表達以及調節(jié)相關鐵代謝，明顯的改善了貧血。且不斷有新的研究表明羅沙司他在其他方面可能有意想不到的治療效果，例如降低膽固醇、增加血清Ca2+的水平，對于在慢性腎臟病患者并發(fā)的腎性骨病中是否有輔助的升鈣效應，需要更多的臨床數(shù)據(jù)去驗證。羅沙司他在抑制HIF降解的同時，可激活體內其他的低氧信號通道，是否會帶來一些潛在的不良不應，是否影響患者生活質量，應是未來主要的研究方向。