多巴胺受體激動(dòng)劑治療中相關(guān)沖動(dòng)控制障礙的研究進(jìn)展

張 睿，伍學(xué)焱

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730)

多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine receptor agonist, DA)是治療泌乳素瘤的一線治療藥物，也用于治療生長(zhǎng)激素瘤、無(wú)功能性垂體腺瘤和特發(fā)性高泌乳素血癥。此外，多巴胺受體激動(dòng)劑應(yīng)用廣泛，還用于治療帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。臨床發(fā)現(xiàn)，接受多巴胺受體激動(dòng)劑治療的患者可能出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙(impulse control disorder, ICD)，如病理性賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物、強(qiáng)迫性飲食、性欲亢進(jìn)等[1]，這些行為會(huì)顯著影響患者生活質(zhì)量、增加照顧者的負(fù)擔(dān)。本文通過(guò)文獻(xiàn)回顧多巴胺通路的生理作用、多巴胺受體激動(dòng)劑治療后出現(xiàn)ICD的特點(diǎn)，提醒臨床醫(yī)師，使用多巴胺受體激動(dòng)劑需注意沖動(dòng)控制障礙的表現(xiàn)并與患者及家屬及時(shí)溝通。

1 多巴胺通路的生理作用

多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)在神經(jīng)調(diào)節(jié)中起重要作用，與運(yùn)動(dòng)控制、 動(dòng)機(jī)、 獎(jiǎng)勵(lì)、 認(rèn)知、 生殖行為等密切相關(guān)，多巴胺受體在身體內(nèi)廣泛表達(dá)。多巴胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)， 由多巴胺神經(jīng)元合成，通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮作用。此外，多巴胺還可來(lái)源于腎上腺髓質(zhì)，體內(nèi)多巴胺水平的維持對(duì)穩(wěn)定血壓有重要生理意義。多巴胺能神經(jīng)通路異?？蓪?dǎo)致高泌乳素血癥、PD、亨廷頓氏病、精神分裂癥、多動(dòng)癥、物質(zhì)或行為上癮等異常。

2 多巴胺受體激動(dòng)劑(DA)治療出現(xiàn)沖動(dòng)控制障礙(ICD)

沖動(dòng)控制障礙是一種精神病理狀態(tài)，特征是難以抗拒過(guò)度甚至有害的沖動(dòng)。2000年帕金森病患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的病理性賭博被首次報(bào)道，此后這種現(xiàn)象被廣泛關(guān)注。多巴胺受體激動(dòng)劑刺激中腦皮質(zhì)、中腦邊緣多巴胺能通路的D3受體從而激活獎(jiǎng)賞系統(tǒng)可能是DA導(dǎo)致ICD的機(jī)制[2]。由于治療高泌乳素血癥的DA劑量較低，且對(duì)D3受體親和力低，ICD在高催乳素血癥患者中較少，2007年首次有學(xué)者報(bào)道低劑量卡麥角林治療垂體泌乳素瘤患者相關(guān)的病理性賭博病例[3]，這引起了臨床醫(yī)師對(duì)于這種現(xiàn)象的進(jìn)一步關(guān)注。

評(píng)價(jià)的方法包括：Barratt沖動(dòng)量表 (The Barratt Impulsivity Scale, BIS-11)和9項(xiàng)患者健康問(wèn)卷(the 9-item Patient Health Questionnaire, PHQ-9)[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，利用腦電圖來(lái)捕捉ERP波形可以客觀評(píng)估接受DA治療的PD患者的ICD[5]，瞳孔獎(jiǎng)勵(lì)敏感性測(cè)量也是一種辨別患ICD的帕金森病患者的新方法[6]，這些方法均可為常規(guī)臨床量表提供補(bǔ)充信息并用于幫助診斷DA治療過(guò)程中的ICD。

2.1 多巴胺激動(dòng)劑治療高泌乳素血癥出現(xiàn)ICD

生理狀態(tài)下，結(jié)節(jié)漏斗通路的D2受體被激活，可抑制泌乳素的合成、分泌，藥物或病理因素導(dǎo)致的下丘腦-垂體-多巴胺能通路中斷或多巴胺能神經(jīng)元損傷會(huì)導(dǎo)致高泌乳素血癥[7]。高泌乳素血癥的癥狀包括性腺功能減退、不孕和溢乳。有癥狀的催乳素瘤主要治療方法是口服多巴胺受體激動(dòng)劑來(lái)抑制催乳素合成和分泌、縮小腫瘤。

多巴胺受體激動(dòng)劑可激動(dòng)下丘腦和垂體的D2受體，抑制催乳素分泌和生長(zhǎng)激素釋放。泌乳素瘤患者治療過(guò)程中可能出現(xiàn)沖動(dòng)控制異常，例如病理性賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物、強(qiáng)迫性飲食、性欲亢進(jìn)等，患病率在8%～24.6%不等[8-9]，通常在停藥后消失[3]。最近的2項(xiàng)研究中，這一患病率被報(bào)道為46%[10]和61.1%[11]，這種更高的患病率可能與隨訪時(shí)間更長(zhǎng)、ICD評(píng)估量表不同、未納入已停藥患者(無(wú)法回憶既往ICD癥狀)有關(guān)，并且其中一項(xiàng)研究未排除有精神病史的患者。ICD的危險(xiǎn)因素包括賭博、吸煙或飲酒史[9]，男性性欲亢進(jìn)和病理性賭博風(fēng)險(xiǎn)更高，而女性更容易出現(xiàn)強(qiáng)迫性飲食[9]。強(qiáng)迫購(gòu)物與年齡較小顯著相關(guān)[11]。

近期也有研究指出，ICD的出現(xiàn)與腫瘤本身有關(guān)。盡管肢端肥大癥患者的DA劑量顯著更高，但其DA相關(guān)的ICD患病率與泌乳素瘤患者沒(méi)有顯著差異，類似地，與健康對(duì)照相比，無(wú)功能垂體瘤患者的SCL-90量表篩查陽(yáng)性率更高，支持垂體腺瘤本身的存在可能導(dǎo)致精神癥狀[12]。

2.2 多巴胺受體激動(dòng)劑治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病出現(xiàn)ICD

帕金森病是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙，其病因是黑質(zhì)致密部多巴胺分泌神經(jīng)元缺失以及Lewy小體內(nèi)聚集物增多，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)為帕金森綜合征(運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、僵硬和姿勢(shì)不穩(wěn))，非運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)為抑郁和認(rèn)知障礙。

高達(dá)20%的帕金森病患者在病程中會(huì)經(jīng)歷ICD，危險(xiǎn)因素包括PD發(fā)病年齡小、既往ICD病史、濫用物質(zhì)史、雙相情感障礙、賭博史、沖動(dòng)性人格、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙等[13-14]。一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)411例帕金森病患者隨訪5年，每年對(duì)ICD的發(fā)生進(jìn)行評(píng)估，ICD患病率從19.7%上升到32.8%。使用DA的患者ICD患病率(51.5%)比從未使用DA的患者(12.4%)更高[15]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ICD發(fā)病的中位時(shí)間為23個(gè)月，范圍在3～114個(gè)月[16]。近年有研究發(fā)現(xiàn)ICD在接受多巴胺激動(dòng)劑治療且同時(shí)患有癡呆癥的PD患者中更為常見(jiàn)，這表明與PD癡呆癥相關(guān)的神經(jīng)基質(zhì)也可能導(dǎo)致ICD的發(fā)展[17]。多巴胺受體激動(dòng)劑治療帕金森病的劑量通常高于治療內(nèi)分泌疾病的劑量[18]，最多見(jiàn)的ICD 是強(qiáng)迫性購(gòu)物 (5.7%)，其次是賭博 (5%)、強(qiáng)迫性飲食 (4.3%) 和性欲亢進(jìn) (3.5%)，甚至有個(gè)案報(bào)道一例PD患者的ICD體現(xiàn)為對(duì)繪畫的過(guò)度熱情[19]。此外，ICD在接受多巴胺受體激動(dòng)劑治療的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者也可發(fā)生，如不寧腿綜合征、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上麻痹、纖維肌痛等。

DA的抗帕金森病作用通過(guò)激活D2受體介導(dǎo)，而多巴胺激動(dòng)劑治療后出現(xiàn)ICD與D3受體的過(guò)度刺激有關(guān)[20]。在各種多巴胺受體激動(dòng)劑中(普拉克索、羅哌尼羅、培高利特、羅替戈汀、阿撲嗎啡和溴隱亭)，普拉克索對(duì)D3受體具有更高的選擇性，普拉克索與ICD的關(guān)聯(lián)性也最高[20]。一項(xiàng)瑞典的全國(guó)性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與其他多巴胺激動(dòng)劑相比，普拉克索、羅匹尼羅增加賭博風(fēng)險(xiǎn)，OR值為3.2[21]。DA治療PD患者后出現(xiàn)病理性賭博也多見(jiàn)于普拉克索和卡麥角林[22]，發(fā)生率為13.6%～40%。

3 治療

上述研究表明，多巴胺受體激動(dòng)劑治療高泌乳素血癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有潛在ICD風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)象在內(nèi)分泌領(lǐng)域未被給予足夠重視。由于ICD 對(duì)患者及家庭的影響巨大，臨床醫(yī)生應(yīng)在使用多巴胺受體激動(dòng)劑前及隨訪中注意這種風(fēng)險(xiǎn)，并提前告知患者及家屬。

藥物相關(guān)的ICD大多可逆，主要治療方法是停藥或減量。一項(xiàng)前瞻性研究中，25例催乳素瘤患者，出現(xiàn)2例與DA相關(guān)的性欲亢進(jìn)病例，在停藥后兩例患者的ICD癥狀好轉(zhuǎn)，較低劑量重新開始用藥后，ICD癥狀較輕或未再發(fā)[8]。

并非所有患者都能耐受停藥帶來(lái)的原發(fā)病癥狀惡化或DA戒斷綜合征，泌乳素瘤患者還可選擇手術(shù)、放療等替代多巴胺受體激動(dòng)劑。抗精神病藥物用于治療DA治療后出現(xiàn)的ICD證據(jù)有限，益處包括阻斷D2和其他多巴胺受體，但這種阻斷通常也會(huì)減弱DA的藥效，同時(shí)需要提高DA的劑量來(lái)維持療效。對(duì)于高泌乳素血癥患者，可嘗試對(duì)D2受體阻斷作用較弱的抗精神病藥物，如阿立哌唑[23-24]。

帕金森病患者出現(xiàn)ICD時(shí)，可換用對(duì)D2受體選擇性更高的藥物或其他類型的藥物。臨床上用溴隱亭暫時(shí)替代普拉克索可以緩解或逆轉(zhuǎn)普拉克索或羅哌尼羅選擇性激動(dòng)D3受體相關(guān)的沖動(dòng)行為，同時(shí)維持抗帕金森所需的D2受體激動(dòng)作用[20]。2018年的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)指出，多巴胺激動(dòng)劑轉(zhuǎn)換為左旋多巴/卡比多巴緩釋制劑可減輕PD患者的ICD行為，從而改善日常活動(dòng)[25]。有研究顯示丘腦底核深部腦刺激可短暫消除ICD但在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[26]。但近期的一項(xiàng)包含132例PD患者的隊(duì)列研究指出，維持原DA治療而非停藥時(shí)，ICD也可能自發(fā)緩解。該隊(duì)列中18.2%患者在基線時(shí)至少有一個(gè)ICD，其中37.5%患者維持原有DA方案，隨訪6個(gè)月后，這些維持原有AD治療的患者ICD緩解率在100%。無(wú)論患者經(jīng)過(guò)何種處理方案(16.7%停藥、12.5%換用其他DA、8.3%減量，甚至20.8%患者DA加量)，隨訪6個(gè)月后的ICD總緩解率仍然很高，接近80%，這提出了一個(gè)新觀點(diǎn)，無(wú)論是否調(diào)整藥物治療，DA治療后的ICD都有可能自行好轉(zhuǎn)[27]。

盡早識(shí)別和管理此類不良反應(yīng)至關(guān)重要?；颊呒凹覍倏赡懿粫?huì)將異常行為與多巴胺受體激動(dòng)劑相關(guān)聯(lián)，這需要臨床醫(yī)生對(duì)患者充分告知并及時(shí)預(yù)判。有研究建議使用BIS-11和PHQ-9對(duì)DA治療的患者進(jìn)行常規(guī)篩查[4]，一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究認(rèn)為在DA治療的前6個(gè)月進(jìn)行篩查至關(guān)重要[28]。對(duì)于長(zhǎng)期服用DA治療高泌乳素血癥的患者，臨床醫(yī)師每次隨訪時(shí)需向患者及其家屬詢問(wèn)是否出現(xiàn)ICD相關(guān)癥狀，如性欲亢進(jìn)、賭博、強(qiáng)迫性購(gòu)物等。若患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀，考慮停藥，建議患者精神科就診進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。明確出現(xiàn)DA相關(guān)的ICD后，建議停藥并改為其他治療方案，例如手術(shù)或放療。若其無(wú)法選擇其他治療方案，可考慮在精神癥狀好轉(zhuǎn)后，恢復(fù)小劑量多巴胺受體激動(dòng)劑并密切隨訪，同時(shí)應(yīng)在心理醫(yī)學(xué)科進(jìn)行相應(yīng)心理支持。

4 小結(jié)

多巴胺受體激動(dòng)劑(DA)廣泛應(yīng)用于內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，沖動(dòng)控制障礙(ICD)這種藥物不良反應(yīng)并不少見(jiàn)，患病率在8%～24.6%，具體癥狀包括病理性賭博、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購(gòu)物和食欲亢進(jìn)等。臨床應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑的過(guò)程中，需與患者及家屬溝通，提醒關(guān)注這種藥物相關(guān)的沖動(dòng)控制障礙。DA相關(guān)的ICD與D3受體的過(guò)度刺激密切相關(guān)，出現(xiàn)時(shí)建議停藥并改用其他治療方案。當(dāng)無(wú)法選擇其他治療方案時(shí)，可考慮恢復(fù)小劑量多巴胺受體激動(dòng)劑輔以心理支持治療并密切隨訪。