羅沙司他在治療慢性腎臟病所致的貧血及其他適應(yīng)證中的應(yīng)用進(jìn)展

【摘要】 羅沙司他屬于缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors，HIF-PHIs），作為一種新型的口服制劑，可有效改善透析及非透析依賴性慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者的貧血癥狀，其療效并不遜于傳統(tǒng)的治療方式。羅沙司他的廣泛應(yīng)用不僅體現(xiàn)在CKD所致貧血的治療上，而且還發(fā)現(xiàn)在移植后貧血（posttransplant anemia，PTA）及心血管保護(hù)等適應(yīng)證上有新的治療作用，這為其他相關(guān)疾病的治療提供了新的可能與希望。此外，羅沙司他的安全性及不良反應(yīng)方面也值得關(guān)注。本文旨在通過歸納羅沙司他在CKD所致貧血及對其他適應(yīng)證的治療方面展開描述，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】 羅沙司他 慢性腎臟病 缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑 貧血 移植后貧血

Progress in the Application of Roxadustat in the Treatment of Anemia and other Indications Caused by Chronic Kidney Disease/LIU Qianqian， LI Xinmeng， LIU Yunqi. //Medical Innovation of China， 2025， 22（05）： -179

[Abstract] Roxadustat is a hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors （HIF-PHIs）， which is a new oral formulation. It can effectively improve the anemia symptoms of dialysis and non-dialysis dependent chronic kidney disease （CKD） patients， and its curative effect is not inferior to the traditional treatment. The wide application of Roxadustat is not only reflected in the treatment of anemia caused by CKD， but also found to have new therapeutic effects in indications such as posttransplant anemia （PTA） and cardiovascular protection， which provides new possibilities and hopes for the treatment of other related diseases. In addition， the safety and adverse reactions of Roxadustat are also of concern. The purpose of this article is to describe Roxadustat in the treatment of anemia caused by CKD and other indications， in order to provide reference for clinical application.

[Key words] Roxadustat Chronic kidney disease Hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors Anemia Posttransplant anemia

First-author's address： Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical University， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.05.041

隨著慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的進(jìn)展，腎功能逐漸惡化，腎臟促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）生成及代謝能力減弱，最終可導(dǎo)致貧血。CKD所致貧血的患者常表現(xiàn)為面色蒼白、胸悶、氣短、記憶力減退等，癥狀無特異性。在CKD患者中，EPO減少并非是導(dǎo)致貧血的唯一因素，如CKD患者對鐵的吸收減少導(dǎo)致紅細(xì)胞生成原料缺乏、尿毒癥產(chǎn)生的毒素對腎臟的損害進(jìn)而抑制紅細(xì)胞的生成及腎臟持續(xù)的慢性炎癥致使炎癥因子影響EPO的生成等都會導(dǎo)致貧血的發(fā)生[1-2]。依據(jù)美國2014年CKD患者貧血的患病率，發(fā)現(xiàn)隨著CKD分期的進(jìn)展其貧血的發(fā)生率逐漸上升，從CKD 1期的8.4%增加到CKD 5期的53.4%，因此這一趨勢也展現(xiàn)了對CKD所致貧血進(jìn)行深入研究的迫切需求[3]。羅沙司他作為一種缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydoxylase inhibitors，HIF-PHIs），它通過抑制脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase，PH），進(jìn)而穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF），誘導(dǎo)EPO及鐵相關(guān)代謝基因的表達(dá)，從而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，最終改善貧血。本文通過闡述羅沙司他用于治療CKD所致貧血的機制、療效及對其他適應(yīng)證的治療，全面評估羅沙司他的臨床應(yīng)用價值。

1 羅沙司他治療CKD所致貧血的作用機制

羅沙司他是一種口服的小分子HIF-PHIs，通過抑制PH來穩(wěn)定HIF（HIF由α和β兩個亞基組成，α亞基對氧氣敏感），從而調(diào)控EPO基因HIF-PHIs的轉(zhuǎn)錄，使其轉(zhuǎn)錄增強，隨后分泌至血漿中的EPO在骨髓中與表達(dá)EPO受體的紅系祖細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)紅系細(xì)胞的增殖和分化[4-5]。除此之外，羅沙司他還能下調(diào)鐵調(diào)素，將儲存在巨噬細(xì)胞、腸細(xì)胞、肝細(xì)胞中鐵釋放出來，增加鐵的利用，提高血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平[6]。有研究發(fā)現(xiàn)CKD患者紅細(xì)胞生成一定程度上受炎癥細(xì)胞因子的影響，羅沙司他作為一種新型藥物，可通過穩(wěn)定HIF發(fā)揮作用，而HIF具有抗炎作用，可抑制炎癥因子的生成；炎癥可通過上調(diào)鐵調(diào)素干擾機體鐵穩(wěn)態(tài)，而羅沙司他可下調(diào)鐵調(diào)素維持鐵穩(wěn)態(tài)，由此可見羅沙司他在治療CKD所致的貧血時不受炎癥因子的影響[7-8]。

2 羅沙司他治療CKD所致貧血的臨床應(yīng)用

2.1 羅沙司他用于透析及非透析依賴性CKD患者的貧血治療

透析依賴性CKD患者因腎功能減退需要長期接受透析治療，非透析依賴CKD患者尚不需要透析，但需要積極治療、控制，以防疾病進(jìn)展，由于腎功能減退、透析、頻繁抽血及受到一些藥物的影響可導(dǎo)致透析及非透析依賴性CKD患者發(fā)生貧血。大量研究已經(jīng)證明羅沙司他可用于透析及非透析依賴性CKD患者的貧血治療。羅沙司他對比重組人體紅細(xì)胞生成素（recombiant human erythropoietin，rHuEPO）治療慢性腎臟病透析患者貧血的隨機3期試驗研究結(jié)果顯示，口服羅沙司他治療透析患者貧血的效果并不比rHuEPO差，不僅能提高透析依賴性慢性腎臟?。?dialysis-dependent chronic kidney disease，DD-CKD）患者Hb水平，且在臨床不良事件與rHuEPO相當(dāng)[9]。在中國進(jìn)行的一項對羅沙司他治療中國透析患者貧血的試驗中，通過分析第23周到第27周Hb平均變化，發(fā)現(xiàn)羅沙司他治療組大于rHuEPO治療組，在統(tǒng)計學(xué)上非劣于rHuEPO，且在第27周羅沙司他使鐵調(diào)素下降水平較rHuEPO明顯[10]。在未接受血液透析的CKD貧血患者中，羅沙司他與安慰劑進(jìn)行了對比研究，經(jīng)過為期8周的雙盲期后，通過比較從基線水平到第9周后的Hb平均變化，發(fā)現(xiàn)羅沙司他組高于安慰組，此外，發(fā)現(xiàn)羅沙司他組不僅促進(jìn)了EPO的生成，還降低了鐵調(diào)素和膽固醇水平[11]。上述研究進(jìn)一步證實了羅沙司他在透析及非透析依賴性的CKD患者中均具有一定的治療效果，不僅能提高Hb水平，甚至在某些指標(biāo)上表現(xiàn)出優(yōu)勢。

2.2 羅沙司他治療CKD所致貧血的優(yōu)勢

補充紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）、鐵劑及輸血等是CKD所致貧血的常規(guī)治療方法。但傳統(tǒng)治療方式帶來一些弊端，如ESAs能夠增加血液中Hb的含量，當(dāng)Hb水平糾正至正常水平后會增加心血管疾病、動脈高血壓及血栓的風(fēng)險；值得注意的是，有部分患者對ESAs反應(yīng)性較低，為了提升ESAs治療貧血的效果而增加其劑量可能增加心血管疾病及死亡的風(fēng)險[12]。鐵劑在CKD貧血患者的治療中也起到重要的作用，鐵劑可通過口服及靜脈補充，口服補鐵往往不足，原因是吸收較差、服用時味覺體驗感差及部分患者服后有胃腸道反應(yīng)；相比之下，靜脈鐵制劑可更快地提升Hb水平和更有效地補充體內(nèi)鐵的儲存，但極少數(shù)患者靜脈補鐵可能發(fā)生過敏[13]。輸血作為最后的治療手段，在改善這些患者生活質(zhì)量的同時，也帶來感染、鐵過載、鐵沉積導(dǎo)致器官功能障礙及對腎移植的透析患者可能導(dǎo)致HLA抗原的敏感性增加等風(fēng)險[14]。

一項Meta分析表明，使用羅沙司他治療組比ESAs治療組相比，在治療CKD患者貧血中提高了Hb、總鐵結(jié)合力、血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白等的水平，降低低密度脂蛋白及總膽固醇的水平，值得注意的是，羅沙司他治療組比ESAs治療組相比使用靜脈劑用量減少，考慮到靜脈鐵過量會導(dǎo)致鐵超載及損傷心臟等器官，這些研究結(jié)果也可能解釋在某種程度上羅沙司他可增加口服鐵吸收并能減少使用靜脈鐵的用量[15]。對于評價羅沙司他的有效性和安全性的一項臨床試驗研究表明，羅沙司他可使DD-CKD患者的鐵調(diào)素降低，而降低鐵調(diào)素水平對于紅細(xì)胞生成十分重要，其可以將EPO提高到生理范圍內(nèi)，綜合研究結(jié)果，治療CKD患者貧血方面，表明羅沙司他與對照組相比更安全、更有效[16]。在羅沙司他與安慰劑在非透析依賴的慢性腎臟?。╪on-dialysis-dependent chronic kidney disease，NDD-CKD）貧血患者中的3期臨床研究中，通過比較28～52周平均Hb的平均變化，Hb在羅沙司他治療下上升更多，且羅沙司他在基線鐵充足或鐵不充足的患者中也增加了Hb，使紅細(xì)胞輸注的需求降低，由此得出羅沙司他在治療NDD-CKD貧血患者的心血管安全方面非劣于安慰劑[17]。

綜上所述，羅沙司他在治療CKD患者貧血方面展現(xiàn)出更高的有效性和安全性。

3 羅沙司他的新適應(yīng)證研究

3.1 羅沙司他治療移植后貧血（posttransplant anemia，PTA）

PTA的發(fā)病機制與一般情況下導(dǎo)致CKD貧血存在相似之處，但腎移植受者面臨的貧血風(fēng)險還受到一系列額外危險因素的影響，如早期PTA通常發(fā)生在腎移植后的前6個月內(nèi)，患者往往由缺鐵而導(dǎo)致貧血，并且受新的移植物在初始階段產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素水平較為緩慢的影響；遲發(fā)性PTA則是指移植后6個月以上出現(xiàn)的貧血，它既受移植物功能降低的影響，又受鐵缺乏、感染、免疫抑制藥物等因素的影響[18-19]。近年來，羅沙司他作為一種新型治療貧血的藥物，其在PTA患者中的有效性和安全性逐漸受到關(guān)注，有研究表明，羅沙司他治療10周后，PTA患者的平均血紅蛋白水平顯著高于基線水平，且隨著時間的延長，血紅蛋白水平持續(xù)增加，并在治療期間未觀察到排斥反應(yīng)的發(fā)生，而且對腎功能無明顯影響，腎小球濾過率保持穩(wěn)定，顯示出良好的安全性[20]。Miki等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對于PTA患者，羅沙司他可顯著升高血紅蛋白水平，并降低鐵蛋白和膽固醇水平，表明治療PTA有效。Li等[22]的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)羅沙司他可通過增加內(nèi)源性EPO生成和提高鐵利用率，提高Hb水平，有效、安全的改善PTA。然而對羅沙司他治療PTA研究較少，仍需大規(guī)模的臨床研究明確。

3.2 羅沙司他對心血管的保護(hù)作用

Cheng等[23]的試驗發(fā)現(xiàn)，腹膜透析（pertitoneal dialysis，PD）患者經(jīng)rHuEPO治療后高血壓、心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率更高；與rHuEPO組相比，PD患者經(jīng)羅沙司他治療后發(fā)現(xiàn)其對血壓或?qū)π难艿挠绊戄^小，且兩者在提高Hb方面無統(tǒng)計學(xué)差異。還有研究發(fā)現(xiàn)，羅沙司他治療可以降低PD患者的Tpe/QT比值（QT間期與T波峰末間期的比值是評估室性心律失常發(fā)生風(fēng)險的重要指標(biāo)之一），有效改善PD患者心室復(fù)極，從而證明羅沙司他具有保護(hù)心血管的潛力[24]。

3.3 羅沙司他對其他適應(yīng)證的治療

羅沙司他除了對治療CKD所致的貧血有效，對其他系統(tǒng)疾病的治療也有效，所涉及的范圍很廣泛。例如，羅沙司他也是糖尿病腎病貧血患者有利選擇，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)羅沙司他治療后Hb水平上升，鐵蛋白水平降低，還發(fā)現(xiàn)患者的血糖控制水平和炎癥指標(biāo)水平對羅沙司他的治療效果影響較小[25]。有研究證明了系統(tǒng)性給予羅沙司他穩(wěn)定HIF-α，能對血管緊張素Ⅱ（angiotensin， AngⅡ）誘導(dǎo)的高血壓和器官損傷有緩解作用，這顯示羅沙司他有可能作為與RAS活性有關(guān)高血壓的降壓藥物[26]。在治療酒精性肝病方面，羅沙司他可以減輕長期和短期酒精誘導(dǎo)的酒精性肝病，在體外實驗中發(fā)現(xiàn)羅沙司他主要通過調(diào)節(jié)HIF-1α來減少炎癥和脂質(zhì)積累，還可通過降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性、脂肪肝和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平來抑制ALD的發(fā)展[27]。在治療結(jié)腸炎方面，羅沙司他通過增加HIF的表達(dá)減輕葡聚糖硫酸鈉（dextran-sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的癥狀，對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠具有保護(hù)作用，而且通過減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生證明了其的抗炎特效[28]。

4 羅沙司的安全性及潛在危險

隨著羅沙司他的廣泛應(yīng)用，一些臨床不良反應(yīng)也逐漸浮現(xiàn)，如腹瀉、惡心、嘔吐、感染或電解質(zhì)紊亂（高鉀血癥、代謝性酸中毒）[29-30]。有研究表明使用羅沙司他治療腎性貧血后，干擾了下丘腦-垂體-甲狀腺軸的穩(wěn)態(tài)，使促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平下降，而停止使用后逐漸恢復(fù)正常[31]。羅沙司他進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗時，一例患者發(fā)生了嚴(yán)重肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），該篇報告雖然不能證明兩者之間的因果關(guān)系，但也要引起人們關(guān)注羅沙司他心血管方面的不良反應(yīng)[32]。

5 總結(jié)

羅沙司他在CKD所致貧血的治療方面展現(xiàn)了新的潛力，目前大量數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了羅沙司他治療透析依賴性和非透析依賴性CKD貧血患者在升高Hb方面是有效的，并有研究也探索了羅沙司他在其他疾病的治療上也有獨特的作用機制，預(yù)示著其更廣闊的應(yīng)用前景。隨著羅沙司他在臨床中的廣泛應(yīng)用，臨床需要大量關(guān)于其劑量調(diào)整、長期使用效果、安全性及不良反應(yīng)等方面的研究數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步優(yōu)化治療方案及探索羅沙司他更多適應(yīng)證。

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（收稿日期：2024-06-27） （本文編輯：馬嬌）