鐵調(diào)素與慢性腎臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉 旭，丁嘉祥，劉文虎

鐵是人類機(jī)體內(nèi)重要的微量元素之一，維持著細(xì)胞的正常生長和新陳代謝，然而鐵元素的水平超過某一上限也會造成機(jī)體損傷。鐵調(diào)素(hepcidin)是維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，可以下調(diào)血清鐵水平，是鐵吸收、循環(huán)再利用以及鐵釋放的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。鐵調(diào)素由肝臟合成產(chǎn)生以后釋放進(jìn)入血液循環(huán)，最后經(jīng)由腎臟排泄，因此，在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者體內(nèi)會造成不同程度蓄積[1]。近期的研究顯示鐵調(diào)素與CKD及其并發(fā)癥腎性貧血的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)系[1]，本文就這一內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 鐵調(diào)素

鐵調(diào)素主要經(jīng)過腎臟代謝清除。近期的研究證明，和健康對照組相比，CKD患者的血清鐵調(diào)素水平更高[2]。并且隨著CKD分期的進(jìn)展，鐵調(diào)素水平也顯著升高。之前的研究也顯示，CKD患者中，血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平呈正相關(guān)，并與缺鐵所致紅細(xì)胞生成受限有關(guān)，表現(xiàn)為高鐵調(diào)素伴低血紅蛋白和/或低網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)[3]。血清鐵調(diào)素水平并不能預(yù)測接受紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)的血液透析患者，在補(bǔ)充鐵劑治療后血紅蛋白的上升情況[4]。一些研究者曾報道，CKD患者應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)治療后，會出現(xiàn)血清鐵調(diào)素水平的下降[5]。這一發(fā)現(xiàn)提示，紅系生成過程中對鐵的需求，可能是影響鐵調(diào)素表達(dá)的更強(qiáng)的調(diào)控因素。

2 鐵調(diào)素作為CKD貧血的輔助檢測指標(biāo)

目前，尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的鐵調(diào)素檢測方法，有學(xué)者曾對比幾種試驗方法存在的問題[6]。現(xiàn)在常用的方法主要有兩種：第一種是質(zhì)譜分析法，用于估算鐵調(diào)素水平，常用于調(diào)整內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)后改善精度。第二種是應(yīng)用鐵調(diào)素抗體，測定標(biāo)準(zhǔn)品與血清樣本間競爭性結(jié)合的方法[7]。

當(dāng)CKD患者發(fā)生腎性貧血時，是否應(yīng)該補(bǔ)鐵和如何補(bǔ)鐵，仍然是困擾著腎內(nèi)科醫(yī)生的一個問題。研究顯示，無論是在血液透析[8]還是非血液透析的CKD患者中[9]，血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的測定并不能預(yù)測機(jī)體對鐵的反應(yīng)性。由于鐵調(diào)素是鐵儲備的主要調(diào)控因子，因此血清中鐵調(diào)素水平可以良好地預(yù)測缺鐵性紅細(xì)胞生成障礙。

已有多項研究證實，在血液透析患者中血清鐵蛋白和鐵調(diào)素水平存在相關(guān)性。Ashby等[2]和Weiss等[3]的研究小組均報道了鐵調(diào)素與患者EPO用量呈負(fù)相關(guān)，且在應(yīng)用EPO后鐵調(diào)素水平會出現(xiàn)下降。這些發(fā)現(xiàn)與鐵調(diào)素作為血液透析患者鐵儲備和鐵需求的生物標(biāo)記的角色相吻合，也進(jìn)一步提示其在CKD患者中可能具有診斷和預(yù)測價值。

然而也有學(xué)者持不同意見：Mercadel等[10]發(fā)現(xiàn)除在絕對性鐵缺乏的情況下，鐵調(diào)素水平并未在CKD貧血時發(fā)生下調(diào)。Kato等[11]提出在EPO敏感和EPO抵抗的血液透析患者，鐵調(diào)素水平無差異。Ford等[12]發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素水平與EPO用量無關(guān)；此外，盡管鐵調(diào)素是反映鐵狀況的指標(biāo)，但其也受到炎性反應(yīng)的影響。當(dāng)CKD患者處于炎癥狀態(tài)時，是否應(yīng)該繼續(xù)按時給予鐵劑治療尚存爭議。而且，個體鐵調(diào)素與鐵蛋白相比變異性更強(qiáng)，這也削弱了鐵調(diào)素作為反映患者鐵狀況與鐵需求指標(biāo)的價值[13]。

應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血液透析患者的血清鐵調(diào)素水平時，會發(fā)生個體內(nèi)較大幅度的變異度，其波動水平較血清鐵蛋白更高，因此其可能并不適合作為CKD患者貧血的診斷工具。一項近期的研究發(fā)現(xiàn)與上述觀點相符，有學(xué)者應(yīng)用質(zhì)譜分析法測定血清鐵調(diào)素水平，發(fā)現(xiàn)并不能預(yù)測應(yīng)用靜脈鐵劑治療的血液透析患者的紅細(xì)胞生成反應(yīng)[13]。然而在CKD 2～4期的患者中，血清鐵調(diào)素較低且穩(wěn)定，或許具有更高的診斷價值。

3 鐵調(diào)素作為CKD貧血的治療策略和靶點

CKD患者血清鐵調(diào)素水平升高可引起鐵的代謝障礙，從而促使貧血的發(fā)生和加重。短期可影響鐵儲備的正常釋放，而長期則會導(dǎo)致鐵缺乏。有研究提出血清鐵調(diào)素水平升高可影響紅細(xì)胞壽命，抑制紅細(xì)胞系的集落形成，直接加重CKD患者的貧血狀況[14]。因此，降低鐵調(diào)素水平可能改善貧血或減少EPO的用量。靜脈補(bǔ)鐵給藥可逆轉(zhuǎn)鐵調(diào)素的過度表達(dá)造成的貧血，但口服補(bǔ)鐵則不能[15-16]。研究顯示無論血液透析前的CKD患者還是血液透析患者，靜脈補(bǔ)鐵都能夠使大多數(shù)患者的貧血得到不同程度的改善，包括鐵調(diào)素水平升高者[13]和C反應(yīng)蛋白水平升高者[17-18]。

靜脈補(bǔ)充鐵劑可有效改善鐵調(diào)素介導(dǎo)的鐵吸收和利用障礙，然而仍有一些問題尚值得思考。鐵劑治療可能會進(jìn)一步增加鐵調(diào)素水平，從而加重鐵的吸收利用障礙。鐵代謝失調(diào)的血液透析患者接受靜脈補(bǔ)鐵治療后，可以發(fā)現(xiàn)其肝臟中鐵濃度較高[19]，H?rl等[20]提出在合并丙型肝炎的CKD患者中，如鐵調(diào)素水平較低，應(yīng)避免給予補(bǔ)鐵治療，即使患者同時接受ESA治療。因此靜脈補(bǔ)鐵及增加鐵儲備后的長期影響，尚待進(jìn)一步的研究觀察。鐵濃度增加還可能增加感染和氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感性。此外，雖然鐵代謝障礙患者接受靜脈補(bǔ)鐵治療可降低EPO的用量，但所需要的鐵劑用量要顯著高于生理劑量。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鐵調(diào)素過度表達(dá)時，會削弱機(jī)體對于EPO的敏感性[21]，這可能是血液透析患者產(chǎn)生EPO抵抗的原因之一。因此，降低血清鐵調(diào)素水平或抑制鐵調(diào)素信號傳導(dǎo)通路可能會釋放鐵儲備，增加EPO敏感性，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，延長紅細(xì)胞壽命。并且，這應(yīng)該是比大劑量注射EPO和反復(fù)靜脈補(bǔ)充鐵劑更為安全的治療方法。Sasu等[21]建立了表達(dá)人類鐵調(diào)素的動物模型，通過使用抗鐵調(diào)素抗體并聯(lián)合EPO治療的方法，可以有效改善因炎性反應(yīng)導(dǎo)致的貧血。此外，臨床前研究發(fā)現(xiàn)，直接應(yīng)用小RNA干擾鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄可有效降低鐵調(diào)素水平，增加紅細(xì)胞生成，并提高血清鐵水平[22]。

低氧誘導(dǎo)因子(HIF)可以抑制鐵調(diào)素表達(dá)，刺激內(nèi)源性EPO產(chǎn)生。早期的臨床研究顯示，HIF脯氨酸羥化酶抑制劑可增加HIF水平，增加內(nèi)源性EPO產(chǎn)生，并降低鐵調(diào)素水平，從而改善CKD患者的貧血[23]。然而，在某些腫瘤模型的研究中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定的HIF可能增加腫瘤生長，此類細(xì)胞因子的臨床研究還在進(jìn)行當(dāng)中。此外，Nemeth[24]研究發(fā)現(xiàn)通過阻斷鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，可能會增加鐵的吸收與動員。

上述這些關(guān)于CKD患者貧血治療的研究并不是沒有風(fēng)險的。在炎癥狀態(tài)或發(fā)生感染時，機(jī)體處于“鐵隔離”狀態(tài)，可能有其生理意義，通過干預(yù)鐵調(diào)素可能會打破這一機(jī)制。低血清鐵和高鐵調(diào)素水平可能具有抗菌作用，降低血液透析患者的鐵調(diào)素水平可能增加潛在感染的風(fēng)險。穩(wěn)定的HIF水平可能會改善貧血，但更益于腫瘤生長。因此，未來關(guān)于鐵調(diào)素的臨床研究，應(yīng)更多關(guān)注并獨立評價其臨床安全性。鐵調(diào)素是調(diào)控機(jī)體鐵平衡的關(guān)鍵因素。目前，由于研究有限，關(guān)于鐵調(diào)素的最佳檢測方法尚需進(jìn)一步探索。CKD患者血清鐵調(diào)素水平升高，高鐵調(diào)素可引起鐵代謝障礙，導(dǎo)致或加重患者的貧血或引起EPO的低反應(yīng)性。通過降低鐵調(diào)素水平或抑制鐵調(diào)素信號傳導(dǎo)通路，可能會釋放鐵儲備，實現(xiàn)糾正貧血的效果。然而，關(guān)于鐵調(diào)素治療的臨床安全性問題尚需進(jìn)一步的研究。

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