6種傳統(tǒng)清熱化痰中藥復方聯(lián)合西藥治療支氣管擴張癥發(fā)作期療效與安全性的網狀Meta分析

張智偉，范雅雯，梁麗嫦，門九章

廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（福田），廣東深圳 518034

支氣管擴張癥是各種原因引起的支氣管及其主要分支管腔的病理性、持久性過度擴張變形，導致反復發(fā)生化膿性感染的慢性肺損毀性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復慢性咳嗽、大量膿痰，伴見咯血癥狀，引起呼吸功能障礙，晚期可并發(fā)肺氣腫、肺源性心臟病以及呼吸衰竭等［1］。流行病學調查顯示，支擴的發(fā)病率與年齡增加成正比，全球發(fā)病率約為52/1×105，其中年齡大于70歲人群的發(fā)病率約為272/1×105［2］。

其臨床癥狀與“肺絡張”“肺癰”“咳嗽”“咯血”等相近［3］，研究表明，清熱化痰法在減輕癥狀、防止急性加重、改善生存質量等效果明顯，具有整體調節(jié)、耐藥性低和增強協(xié)同效應［4-5］的優(yōu)勢，受限于研究質量與樣本量，故缺乏較強的說服力。

傳統(tǒng)Meta分析針對干預措施進行直接比較，不能進行療效間同步比較。網狀meta分析可合并直接比較與間接比較的研究，針對同一疾病通過共同的參照對不同干預措施的相對有效性進行間接、量化比較，并以結局指標作為標準進行優(yōu)勢對比，得出最佳干預措施，為臨床醫(yī)生制定方案、選藥用藥提供循證醫(yī)學證據(jù)支撐，從而讓支擴患者獲益最大化［6-7］。本文選定麻杏石甘湯、百合固金湯、千金葦莖湯、清金化痰湯、清肺化痰湯、黃連溫膽湯6種中藥復方聯(lián)合基礎治療干預支氣管擴張發(fā)作期的臨床隨機對照試驗進行網狀Meta分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象滿足下列任一診斷標準即可納入研究，（1）西醫(yī)診斷：參考《實用內科學》［8］《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉標準》［9］，符合西醫(yī)支氣管擴張癥的一般臨床體征和癥狀，表現(xiàn)為持續(xù)或反復咳嗽、咳膿痰，常伴感染、咯血，排除合并其他疾?。环尾柯犜\聞及固定而持久的局限性濕羅音；結合X線胸片、胸部CT、纖維支氣管鏡及造影發(fā)現(xiàn)符合支氣管擴張的影像改變等；排除其他疾病引起的咯血。（2）中醫(yī)診斷：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［10］《中醫(yī)病證診斷療效標準》［11］中的中醫(yī)辯證標準，符合中醫(yī)“肺絡張”“肺癰”等痰熱壅肺證型的診斷，存在咳嗽、咯血、發(fā)熱等癥狀。（3）18歲≤年齡≤85歲；患者不受限于國籍、種族、性別、年齡、病例來源及發(fā)病時間。

1.2 研究類型

公開發(fā)表的僅限麻杏石甘湯、百合固金湯、千金葦莖湯、清金化痰湯、清肺化痰湯、黃連溫膽湯等6種傳統(tǒng)清熱化痰方治療支擴發(fā)作期的隨機對照試驗（RCT）均被納入，無論是否進行分配隱藏、盲法、安慰劑對照或空白對照，不限定發(fā)表形式及語種，試驗需具備完整的病例資料，試驗基線資料差異無統(tǒng)計學意義，組間具有可比性:包括試驗目的、統(tǒng)計學方法；試驗結果提供加權均方差（MD）及95%置信區(qū)間（95%CI）。

1.3 干預措施

試驗組給予清熱化痰中藥復方+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組給予常規(guī)治療：（1）各對照組干預措施包括:抗感染、化痰、止血等治療措施；（2）在常規(guī)治療基礎上，各組加用中藥復方（藥味數(shù)量≥兩味），劑型為湯劑；（3）兩組患者治療均不聯(lián)合拔罐、針灸、按摩、推拿和其他康復治療手段；（4）在同一研究中，同一干預措施劑量相同，且基礎治療藥物在各組間必須相同，并將其視為基礎干預措施。

1.4 結局指標

文獻明確報道任意以下結局數(shù)量≥1：（1）臨床有效率；（2）血清C反應蛋白（CRP）、（3）白細胞（WBC）、（4）用力肺活量（FVC）、（5）第1秒用力呼氣容積（FEV1）。

1.5 排除標準

以下研究將被拒絕納入，包括：（1）非RCT的文獻、臨床半隨機對照試驗的文獻或診斷標準未明確的RCT文獻；（2）動物試驗及細胞組織研究的文獻；（3）綜述類、經驗報道、與研究目的無關及機制研究的文獻；（4）文獻重復發(fā)表、結局指標不符合的文獻、數(shù)據(jù)不完整的文獻（如未交代具體基線資料、樣本例數(shù)、療程等）；（5）試驗組或對照組樣本量n≤15的文獻；（6）對照組治療措施不是常規(guī)西醫(yī)治療的文獻；（7）對照組接受中藥制劑治療的研究文獻；（8）研究對象在試驗期間接受其他中藥制劑或未按既定方案治療的文獻；（9）患者符合以下任一條件者：患有嚴重的肝腎功能不全、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、精神疾病或惡性腫瘤等嚴重的疾?。贿^敏體質；處于哺乳或妊娠期。在初步統(tǒng)計后利用R3.5.2軟件逐一將高異質性文獻剔除。

1.6 檢索方法及策略

檢索方法：（1）外文數(shù)據(jù)庫：Pubmed、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Web of Science、醫(yī)學外文文獻數(shù)據(jù)庫（EM-base）；（2）中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）；（3）對《中西醫(yī)結合學報》《現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志》《中國中西醫(yī)結合雜志》《中醫(yī)雜志》等中醫(yī)藥期刊及會議論文集進行手動檢索；（4）檢索時間：建庫至2021年4月30日；（5）檢索詞：包括主題詞和自由詞，反復檢索，以免遺漏。

中文檢索策略檢索詞：（1）支氣管擴張、支氣管擴張癥；（2）麻杏石甘湯、百合固金湯、千金葦莖湯、清金化痰湯、清肺化痰湯、加味黃連溫膽湯；（3）RCT、隨機對照試驗、臨床觀察、臨床療效、臨床治療；（4）檢索策略:“（1）and”“（2）and”“（3）”；（5）檢索式：（支氣管擴張or支氣管擴張癥）and（麻杏石甘湯or百合固金湯or千金葦莖湯or清金化痰湯or黃連溫膽湯）and（RCT or隨機對照試驗or臨床觀察or臨床療效or臨床治療）。

1.7 資料提取與質量評價

剔除通過各數(shù)據(jù)庫檢索所得重復文獻后，依照PICOS原則對題目與摘要進行初篩，通讀全文后確定最終納入研究。質量評價參照Cochrane風險偏倚評估工具。由2名工作人員對所得文獻進行資料提取、質量評價及交叉核對，對文獻資料內容有分歧時交由第三方協(xié)助仲裁。

資料提取內容包括，（1）一般情況：文獻題目、第一作者、發(fā)表年限；（2）受試者基本信息：疾病診斷、年齡、例數(shù)、性別、病例來源、病程等；（3）偏倚風險評價所需內容；（4）干預措施及對照措施（分組情況、STATA-15.1治療措施、服用藥物、劑量、療程等）；（5）結局指標；（6）不良反應等。數(shù)據(jù)提取后進行完整性與一致性檢查。如果納入研究進行意向性分析，數(shù)據(jù)分析時將采用這部分數(shù)據(jù)。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用頻率學軟件STATA-15.1進行網狀Meta分析并繪制圖形，運用mvetme、network等程序包。二分類資料采用比值比（OR），連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD），各效應量均以其95%置信區(qū)間（CI）表示。對于每個結局指標，使用曲線下累積排序概率面積（SUCRA）預測各治療措施的療效并進行排序［12］。研究間的小樣本效應使用經過校正的漏斗圖進行比較，評價納入文獻的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按制定檢索策略，共計檢索到421篇文獻，包括中文文獻421篇，英文文獻0篇；通過納入排除標準，最終共納入29項研究，均為中文文獻。其中，麻杏石甘湯聯(lián)用基礎治療2項，黃連溫膽湯聯(lián)用基礎治療3項，清金化痰湯聯(lián)用基礎治療6項，百合固金湯連用基礎治療7項，清肺化痰湯聯(lián)用基礎治5項，千金葦莖湯聯(lián)用基礎治療6項。

2.2 納入研究的基本特征

共納入29項研究，患者年齡區(qū)間18～65歲。所納入研究均為雙臂研究。其中29項研究報道了臨床有效率，9項報道了CRP，11項報道了WBC，6項研究報道了FVC，6項報道了FEV1。各研究療程最短為7 d，最長為30 d。有12項研究提及不良反應。

2.3 質量評價

共納入29項研究。隨機序列的產生：14項研究報告采用合理的隨機方法，其中13項研究［20-24，26，29，31-32，37，39-41］為隨機數(shù)字表法，1項研究［33］為抽簽法，1項研究［17］未提及隨機分配方案，其余14項研究［13-16，18-19，25，27-28，30，34-36、，38］僅提及“隨機”；分配隱藏：所納入研究均未描述是否進行分配隱藏；測量偏倚：1項研究［28］描述了對受試者及結果測量者采用雙盲，1項研究［15］描述對受試者采用非盲，其余研究均未描述；失訪偏倚：數(shù)據(jù)完整性良好，7項研究［20-21，23，37，39-41］描述了病例失訪情況且缺失數(shù)據(jù)未納入后續(xù)研究，其余研究均未描述；報告偏倚：研究中所有預定的觀察指標均已在結果部分描述；其他來源偏倚：沒有充分的信息判斷是否存在重要偏倚風險。納入研究的偏倚風險評價，見圖1。

圖1 6種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的納入研究的偏倚風險評估

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1擬合一致性模型結果 29項研究［13-41］報告了臨床總有效率，共2274例患者參與。9項［18-19，21，23，26，33，36，38-40］研究報告了CRP，共721例患者參與。11項研究［17-19，21，23，26，33，36，38-41］報告了WBC，共831例患者參與。6項研究［15，21-22，26，29，31］報告了FVC，共523例患者參與。6項研究［15，21-22，31-32，40］報告了FEV1，共556例患者參與?；诳缪芯块g干預措施配對比較異質性相同的假設下，擬合一致性模型結果見表2、表3、表4、表5、表6。

表2 6種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的擬合一致性模型結果-臨床總有效率

表3 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的擬合一致性模型結果-CRP

表4 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的擬合一致性模型結果-WBC

表5 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的擬合一致性模型結果-FVC

表6 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的擬合一致性模型結果-FEV1

2.4.2 比較-校正漏斗圖中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期臨床總有效率、降低CRP、WBC、升高FVC、FEV1的比較-校正發(fā)現(xiàn)，納入研究基本對稱分布在x=0的垂直線無效線兩側，可認為未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.3 中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期臨床有效率、CRP、WBC、FVC、FEV1的網狀Meta分析結果與單獨使用基礎治療比較，各組治療干預支擴發(fā)作期臨床有效率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其OR（95%CI）見表7。

表7 6種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的網狀Meta分析OR[95%CI]-臨床總有效率

與單獨使用基礎治療比較，清金化痰湯、百合固金湯分別聯(lián)用基礎治療均可有效降低CRP，其MD（95%CI）；千金葦莖湯連用基礎治療降低CRP的效果優(yōu)于清金化痰湯、百合固金湯、清肺化痰湯分別聯(lián)用基礎治療，其MD（95%CI），見表8。其余干預措施交叉對比結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表8 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的網狀Meta分析MD[95%CI]-CRP

與單獨使用基礎治療比較，各組治療均可有效降低WBC，其MD（95%CI）見表9。千金葦莖湯連用基礎治療降低WBC的效果優(yōu)于清金化痰湯、清肺化痰湯分別聯(lián)用基礎治療，其MD（95%CI）見表9。其余干預措施交叉對比結果差異無統(tǒng)計學意義。

表9 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的網狀Meta分析MD[95%CI]-WBC

與單獨使用基礎治療比較，各組治療均可有效升高FVC，其MD（95%CI）。清肺化痰湯連用基礎治療升高FVC的效果優(yōu)于黃連溫膽湯、百合固金湯分別聯(lián)用基礎治療，其MD（95%CI）；百合固金湯連用基礎治療升高FVC的效果優(yōu)于黃連溫膽湯、清金化痰湯分別聯(lián)用基礎治療，其MD（95%CI）；清金化痰湯用基礎治療升高FVC的效果優(yōu)于黃連溫膽湯，其MD（95%CI），見表10。其余干預措施交叉對比結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表10 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的網狀Meta分析MD[95%CI]-FVC

與單獨使用基礎治療比較，各組治療均無統(tǒng)計學意義，其MD（95%CI）；其余干預措施交叉對比結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其MD（95%CI），見表11。

表11 4種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的網狀Meta分析MD[95%CI]-FEV1

2.5 網狀Meta分析結果排序

6種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期臨床總有效率、CRP、WBC、FVC、FEV1的SUCRA，見表12。概率排序依次為：清肺化痰湯＞千金葦金湯＞清金化痰湯＞黃連溫膽湯分別聯(lián)用基礎治療。

表12 6種中藥復方聯(lián)用基礎治療干預支擴發(fā)作期的網狀Meta分析-SUCRA

2.6 納入文獻安全性評價

共12項納入研究［16，18，20，22-23，25，38-39，41］提及了中藥復方的安全性情況，均報道無明顯不良反應出現(xiàn)。納入研究［17］中基礎治療組有5例出現(xiàn)惡心欲嘔、疲倦乏力癥狀，治療組僅有1例出現(xiàn)腹脹不適癥狀，未用藥物可自行緩解；納入研究［35］中觀察期間部分患者應用基礎治療藥物后出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應，停藥后消失；納入研究［37］中治療組有1例出現(xiàn)痰中帶血絲，基礎治療組有1例出現(xiàn)皮膚紅疹；納入研究［40］中對照組患者中有1例出現(xiàn)皮疹，考慮與酒精過敏相關，經對癥治療可緩解。共17項納入研究［13-15，19，21，24，26-28，30］未提及干預措施的安全性。

3 討論

支氣管擴張癥時，段或亞段支氣管管壁出現(xiàn)損傷、增厚、擴張等病理改變和炎癥，導致氣道內分泌物增多，表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙［42］。對支氣管擴張癥，目前臨床上西醫(yī)多以抗感染為主進行對癥治療，但短期療效明顯，因受損的支氣管纖毛無法正常排出分泌物且易滋生細菌，致使病情反復，遷延難愈，遠期預后較差。中醫(yī)藥歷經幾千年的發(fā)展，許多經典方劑諸如千金葦莖湯等，在緩解支氣管擴張癥臨床癥狀、改善預后、提升生存質量等方面有自己的獨特優(yōu)勢［43］。

在篩選文獻的過程中，以臨床有效率，CRP、WBC、FVC與FEV1等癥狀的改善作為主要評價指標。CRP由肝臟細胞合成，是臨床常見的反映機體組織感染的非特異性標志物，其表達與炎癥反應呈正相關，在機體受到感染后急劇上升，在激活補體的同時也可增強吞噬細胞的吞噬作用，提高機體抵抗力，且不受患者年齡、性別等客觀因素影響，靈敏度高，可做為準確評估患者炎癥危險程度的典型指標［44］。WBC為目前最常見的感染指征之一，其升高受影響因素較多，不作為獨立指標，故與CRP聯(lián)合使用可對患者炎癥情況進行合理評估［45］。肺功能受損時，F(xiàn)VC可以輕度降低或正常，F(xiàn)EV1降低，F(xiàn)VC與FEV1聯(lián)合檢測能較好評估支氣管擴張癥患者肺通氣功能的改變情況［48］。

千金葦莖湯專為針對痰熱內擾為主證的肺癰，具有清肺化痰、逐瘀排膿之功。清肺化痰湯多用于治療火熱乘肺，咳喘上壅，甚則風嘶咯血，痰咳而難出。清金化痰湯為治療熱痰壅肺的經方，以除外邪，清郁熱，祛痰液、通津氣，復肺氣見長。黃連溫膽湯以宋代陳言的溫膽湯為原方，去大棗加黃連后成方，具有通三焦，理氣機，祛濕熱，調脾胃，清痰火的功效。麻杏石甘湯作為止咳平喘的經典名方，綜合清宣降三法，能清涼解表，宣肺平喘。百合固金湯治以清熱潤肺，平肝寧絡，涼血止血。本研究對以上6種傳統(tǒng)清熱化痰中藥復方連用基礎治療干預支氣管擴張發(fā)作期的有效性進行網狀Meta分析，排序結果顯示，在降低CRP方面，千金葦金湯和清肺化痰湯分別聯(lián)用基礎治療的效果最為明顯，清金化痰湯和百合固金湯分別聯(lián)用基礎治療的效果較為接近；在降低WBC方面，千金葦金湯聯(lián)用基礎治療的效果最為明顯，清肺化痰湯和黃連溫膽湯聯(lián)用基礎治療的效果接近，最次為清金化痰湯聯(lián)用基礎治療；在升高FVC方面，百合固金湯聯(lián)用基礎治療的效果最為明顯，其次為清肺化痰湯、清金化痰湯和黃連溫膽湯分別聯(lián)用基礎治療；在升高FEV1方面，清肺化痰湯聯(lián)用基礎治療的效果最為明顯，其次為千金葦金湯、清金化痰湯、黃連溫膽湯分別聯(lián)用基礎治療。故對于支氣管擴張患者，在西藥治療的基礎上加用千金葦莖湯、清肺化痰湯或清金化痰湯，患者獲得最優(yōu)治療效果的可能性最高。故不同中藥復方對支擴患者不同癥狀的改善情況不一。

綜上，基于現(xiàn)有證據(jù)，本研究應用網狀Meta分析方法初步證實了這6種傳統(tǒng)清熱化痰中藥復方在不同指標方面的療效排序情況，為臨床支氣管擴張的治療提供思路和證據(jù)。