清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展

楊越 徐森華 徐成興 張長明 黃云勝

清金化痰湯是中醫(yī)經典方劑，常用于治療由痰熱壅肺所致的肺系疾病。但由于對經典方劑研究不深入、臨床循證依據(jù)不充分等多方面問題的存在，清金化痰湯在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的臨床應用仍十分有限。慢性阻塞性肺疾病作為我國的重點防治疾病，如何更規(guī)范的診治，保證臨床醫(yī)療質量與安全，有效減輕臨床癥狀，提高生活質量，降低死亡率是亟待解決的重要議題，對于疾病防控及健康防治事業(yè)都有著極其重要的意義。為了進一步弘揚祖國醫(yī)學、對文化瑰寶取其精華、傳承中醫(yī)博大精深之奧義、探索中醫(yī)特色診療之精妙、造福廣大人民群眾，筆者將從源流組方、劑量煎服法、在慢性阻塞性肺疾病中的應用療效及機制探索方面，系統(tǒng)介紹清金化痰湯在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展，擬為中醫(yī)藥參與治療慢性阻塞性肺疾病的后期標準制定提供借鑒作用。力求通過解讀經典名方，實現(xiàn)中醫(yī)文化及中醫(yī)經典的傳承與發(fā)展，為中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展獻力。

1 清金化痰湯的源流及組方

“清金化痰湯”源于明·葉文齡所撰《醫(yī)學統(tǒng)旨》?！夺t(yī)學統(tǒng)旨》是切合臨床應用之佳作，葉文齡謂之“愛輯舊聞，參之新得，但異同歸一，繁簡合中”，現(xiàn)存明刻本及清刻本。清金化痰湯這一經典方劑流傳久遠，葉石峰編集的《醫(yī)學統(tǒng)旨》玉夏齋藏板乾17年序卷六中所撰“清金化痰湯”，其組方如下：黃芩（一錢半）、山梔（一錢半）、桔梗（二錢）、麥門冬（一錢，去心）、桑皮（一錢）、貝母（一錢）、知母（一錢）、瓜蔞仁（一錢，炒）、橘紅（一錢）、茯苓（一錢）、甘草（四分）。水二鐘，煎八分，食后服。如疾帶血絲，加天門冬、阿膠各一錢。而后被《雜病廣要》所引。《雜病廣要》是清代（日）丹波元堅所撰，實為貼近臨床實際應用，注實用價值，且匯纂諸家的雜病著作。有評論稱其為“取歷代諸家之長而舍其短”，其中臟腑類咳嗽篇更言：“清金化痰湯，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出熱氣，其痰嗽而難出，色黃且濃，或帶血絲，或出腥臭?！?/p>

現(xiàn)用清金化痰湯組方仍沿經典，清肺止咳化痰之功卓著。方中貝母、瓜蔞、桔梗清化熱痰；黃芩、梔子清瀉里熱；橘紅理氣；共為君藥。桑白皮清肺熱止咳為臣。麥冬、知母潤肺防傷陰太過；茯苓健脾祛濕；生甘草瀉火、調節(jié)諸藥；共為佐藥。全方共奏清熱化痰之功，主治咳嗽痰多，痰色黃黏難咯，胸膈痞滿，或帶血絲，面赤，鼻出熱氣，咽喉干痛，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)?，F(xiàn)代常被用治于：慢性阻塞性肺疾病、社區(qū)獲得性肺炎、支氣管炎等多種以發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘等為表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。更有多項研究證實，清金化痰湯具有鎮(zhèn)咳祛痰、抗炎退熱、提高免疫等多重療效，臨床使用范圍廣，深受廣大醫(yī)務工作者青睞。

2 清金化痰湯的劑量及煎服法

日·丹波元簡作為本漢方醫(yī)學家，曾說“中醫(yī)不傳之秘，在于劑量”。日·矢數(shù)道明與藤本健更言“漢方之秘不告人者，即在藥量”。清·徐大椿:“煎藥之法，最宜深講，藥之效不效，全在乎此?！庇纱丝芍?，中藥的劑量及煎煮與臨床療效密不可分?？甲C劑量及煎服法發(fā)現(xiàn)，明代以前的醫(yī)書在明朝都經過了修定，計量按明代標準。故自1929年計量改革就明確中藥計量依然保持舊制，即1錢＝595 g/160錢＝3.72 g。雖1959年改為1斤十兩制，但中藥依然使用舊制。故1錢＝3.72 g，1錢為10分，故1分＝0.372 g。按照《醫(yī)學統(tǒng)旨》所載，清金化痰湯的組方應為：黃芩5.58 g、山梔子5.58 g、桔梗7.44 g、麥門冬去心3.72 g、桑白皮3.72 g、貝母3.72 g、知母3.72 g、瓜蔞仁炒3.72 g、橘紅3.72 g、茯苓3.72 g、甘草1.49 g。加減：若病癥出現(xiàn)痰中夾雜血絲則加天門冬3.72 g、阿膠3.72 g。煎服法：加兩碗水400 mL，煎煮至8/10 320 mL，飯后服用。但經過現(xiàn)代沿革變化及道地藥材質量等一系列問題的考慮，對使用劑量已多應用常規(guī)劑量10～15 g，具體藥量的調整則依據(jù)各醫(yī)家的經驗及具體患者的病情變化而改變，煎服法則應用現(xiàn)代中藥方劑的常規(guī)煎服方法。

3 應用清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的臨床療效

慢性阻塞性肺疾病為呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，發(fā)病率高，呈緩慢進行性發(fā)展，是高齡患者常見致死原因，可嚴重影響患者生存質量，造成社會經濟負擔，是重要的公共衛(wèi)生問題，值得深入探討研究。為了進一步治療慢性阻塞性肺疾病，研究慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機制顯得尤為重要，而提到其發(fā)病機制就不得不提及“氣道黏液高分泌”這一概念?！皻獾鲤ひ焊叻置凇笔锹宰枞苑渭膊∈种匾牟±砩硖卣髦?，可致氣流受限氣道受阻，進而產生包括胸悶氣喘等在內的一系列臨床癥狀，且黏液排出不暢可致細菌繁殖，造成反復感染促使其頻繁發(fā)作，惡性循環(huán)；更有甚者，一旦肺功能進行性下降，甚至可出現(xiàn)呼吸衰竭，危及生命?！皻獾鲤ひ旱母叻置凇笨纱嬖谟诩膊“l(fā)生發(fā)展的各個階段，是影響預后的危險因素，是慢性阻塞性疾病治療中的重難點，也是治療突破的關鍵，目前被大眾廣泛接受的共識中的治療方向也多從此入手。

由中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病臨床治療指南》提示，其診斷金標準：肺功能檢查吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣末容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）＜0.7即存在不完全可逆的氣流受限。故針對此病，當以改善患者氣流受限、氣道受阻、抗感染、減少肺功能損傷等為目的，推薦應用抗膽堿類藥物、β受體激動劑、糖皮質激素等藥物[1]?，F(xiàn)階段臨床廣泛使用的常規(guī)藥物，仍以支氣管擴張劑、糖皮質激素及抗菌藥物等為主，規(guī)范使用后在臨床治療中?？墒盏揭欢ǒ熜?。以支氣管擴張劑為例，臨床常選用舒利迭（沙美特羅/氟替卡松）。舒利迭是經氣道給藥的經典用藥，含有長效β2受體激動劑及吸入性糖皮質激素。長效β受體激動劑作用于氣道平滑肌β2腎上腺素受體，可擴張支氣管并解除平滑肌痙攣。而糖皮質激素作為呼吸道疾病經典用藥，可減少局部炎癥反應，降低氣道高反應性，更可減輕肺部毛細血管滲漏以及氣道黏膜的水腫進而使氣道保持通暢。上述二者聯(lián)合使用具有良好協(xié)同作用，且經氣道吸入高脂溶性藥物更易穿透細胞膜進入膜內，避免血循環(huán)而直接作用于肺部且全身不良反應小，是臨床長期實踐下安全有效的治療藥物[2]。但診療過程中，伴隨光譜抗生素以及激素等廣泛長期使用，不僅極易出現(xiàn)耐藥進而產生治療效果的下降，更有患者因為對激素等藥物的依賴而出現(xiàn)了大量包括消化道潰瘍、骨質疏松在內的各種不良反應。

中醫(yī)藥治療慢性肺系疾病具有獨特優(yōu)勢，“急則治標、緩則治本”。應用中醫(yī)藥治本溯源，通過扶助正氣，祛除邪氣，使疾病從急性期趨于平穩(wěn)，并改善患者一系列臨床癥狀。中醫(yī)將慢性阻塞性肺疾病常歸于“喘病”“肺脹”“外感熱病”“咳嗽病”等范疇，認為其發(fā)病不僅單發(fā)于“肺”，而多與“肺、脾、腎”三臟相關，常應用“溫脾補腎法、金水相生法、培土生金法”等治療此疾病，體現(xiàn)了中醫(yī)藥的整體觀[3]。不僅如此，中醫(yī)藥因安全有效、不良反應小等特點，參與治療慢性阻塞性肺疾病急性加重也日益受到重視。清金化痰湯對于喘病尤其是喘病的熱壅肺證，已顯現(xiàn)出卓越療效。賀生霞等[4]在慢性阻塞性急性加重患者中，對于常規(guī)西醫(yī)治療組以及西醫(yī)治療基礎上聯(lián)合清金化痰湯組進行比較，結果顯示，應用清金化痰湯對于患者的臨床血氣結果與中醫(yī)癥候積分均有明顯改善，治療組總有效率為97.44%，明顯高于對照組的83.33%。無獨有偶，魏鋼等[5]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用清金化痰湯的治療組，其臨床有效率可達93.33%，而西藥僅76.67%。同時眾多研究同樣也證實了聯(lián)合清金化痰湯與單純西藥治療相比，更能有效改善患者的肺功能水平[6-7]，減少患者呼吸困難發(fā)作頻次，改善氣道黏液高分泌狀態(tài)[8-11]，改善患者血氣分析中缺氧及二氧化碳潴留狀況[12-13]，減少患者肺部感染及炎癥反應，減少患者抗生素使用時間，緩解患者一系列臨床癥狀[14]，恢復患者血氧分壓水平，提高生活質量并延長生存期[15-16]，減少藥物不良反應，減少患者病情控制時間縮短住院天數(shù)，使臨床治療效果顯著提升[17]。

4 應用清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的機制探索

慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機制復雜，已有研究證實其與炎癥反應、氧化應激等存在相關性，慢性阻塞性肺疾病急性加重期可致患者通氣功能障礙、甚至引發(fā)呼吸衰竭，危及生命[18]。發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢[19-20]，應用清金化痰湯可有效改善慢性阻塞性肺疾病，既往也存在眾多機制相關的探索[21-22]，分析眾多機制通路，主要是通過抑制氣道黏液高分泌狀態(tài)，從而達到一系列改善癥狀及預后的目的[23-25]。

4.1 清金化痰湯抑制氣道上皮的自噬水平

通過觀察清金化痰湯對慢性阻塞性肺疾病大鼠的自噬調節(jié)作用，探討清金化痰湯對慢性阻塞性肺疾病大鼠炎癥反應的影響[26]。采用50只無特定病原體（specific pathogen free，SPF）級雄性SD大鼠隨機為正常組、模型組、清金化痰湯高、低劑量組以及羅紅霉素組，研究后發(fā)現(xiàn)模型組自噬因子Beclin-1、LC3 mRNA表達升高，經清金化痰湯治療能明顯改善慢性阻塞性肺疾病大鼠氣道上皮細胞自噬反應，使自噬表達明顯減少；且通過Western blot驗證了模型組自噬蛋白表達明顯升高；而經清金化痰湯藥物處理組自噬蛋白Beclin-1、LC3表達下降。ELASA法研究提示，模型組大鼠的炎癥水平升高，應用清金化痰湯后大鼠氣道上皮細胞內的炎癥因子IL-6、IL-8含量均明顯下降；故得出結論認為清金化痰湯能減輕大鼠的支氣管炎癥反應，其機制可能與清金化痰湯有效抑制氣道上皮自噬水平相關。

4.2 清金化痰湯下調p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白及基因表達，上調SOCS3蛋白及基因表達

為探討清金化痰湯治療慢阻肺的作用機制[27]，實驗將40只大鼠隨機分為空白組、模型組、西藥組及中藥低、高劑量組，采用煙熏及脂多糖氣管滴入方法建立慢阻肺急性加重痰熱郁肺大鼠模型。觀察發(fā)現(xiàn)：各給藥組大鼠肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中IL-1β、TNF-α含量明顯降低，肺組織中酪氨酸激酶2（tyrosine kinase，JAK2）mRNA蛋白表達及檢測磷酸化信號轉導轉錄激活因子1（phosphorylated signal transduction transcription activator，p-STAT1）、磷酸化信號轉導轉錄激活因子3（phosphorylated signal transduction transcription activator，p-STAT3）蛋白表達明顯下降，而細胞因子信號抑制物3（suppressor of cytokine signaling，SOCS3）mRNA表達明顯升高；故得出結論：清金化痰方治療慢阻肺的作用機制可能是通過下調p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2蛋白及JAK2蛋白及基因表達、上調SOCS3蛋白及基因表達，從而抑制炎癥反應，減輕肺組織的損傷。

4.3 清金化痰湯抑制TLR4、MUC5ac表達，降低BALF內炎性因子含量，改善氣道內黏液高分泌狀態(tài)，降低氣道內炎癥程度

為探討清金化痰湯對慢阻肺模型大鼠氣道炎癥及氣道黏液高分泌情況的影響作用[28]，實驗選取SPF級Wistar雄性大鼠45只，隨機數(shù)字表法將分為正常組、模型組和觀察組；模型組呼氣峰值流量（peak expiratory flow，PEF）、FEV1/FVC比正常組下降，TNF-α、IL-17及IL-8比正常組上升，觀察組上升幅度低于模型組；模型組大鼠肺組織內TLR4、MUC5ac蛋白表達比正常組上升，觀察組比模型組下降；模型組大鼠肺組織內TLR4、MUC5ac mRNA的相對表達量比正常組上升，觀察組比模型組下降；得出結論：清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病的機制可能是有效抑制了慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺組織內TLR4、MUC5ac表達，同時可降低BALF內炎性因子含量，改善大鼠氣道黏液高分泌狀態(tài)，降低大鼠氣道炎癥反應。

5 清金化痰湯通過調控黏蛋白5AC表達，抑制氣道黏液高分泌狀態(tài)

應用清金化痰湯聯(lián)合支氣管肺泡灌洗組相對于未使用清金化痰湯組，能更有效下調黏蛋白5AC含量。對于單味藥物的相關研究也同樣可予以佐證，例如貝母提取物貝母辛可有效降低脂多糖誘導的慢阻肺模型大鼠氣道上皮細胞中黏蛋白5AC表達；提取甘草中的甘草酸，可抑制人支氣管上皮細胞16HBE中黏蛋白5AC高表達；桔?？纱碳O2誘導的慢阻肺模型大鼠氣道的黏蛋白分泌，而桔梗中的“桔梗皂苷D3及DEAPI桔梗苷”成分能抑制甲基苯胺誘導的支氣管上皮細胞NCI-H292細胞株中黏蛋白5AC生成。更有研究顯示：“下調肺組織P38MAPK/NF-κB信號通路或調控NE/EGFR/MAPK信號通路干預黏蛋白5AC表達；調節(jié)NE/MUC 5AC抑制氣道黏液高分泌；下調維甲酸相關孤核受體γt（RORγt）蛋白表達可抑制黏蛋白5AC高表達”等，因此清金化痰湯可通過不同信號通路調控黏蛋白5AC表達，并抑制氣道黏液的高分泌狀態(tài)[29]。

6 清金化痰湯通過抑制EGFR下游ERK、p38信號通路，抑制氣道黏液高分泌

通過在大鼠氣管內滴注LPS聯(lián)合煙熏法建立慢阻肺氣道黏液高分泌模型，隨機分為空白組、模型組、清金化痰湯組、克拉霉素組，經清金化痰湯治療的大鼠氣道上皮黏液腺體增生及P-p38、P-ERK、MUC5AC蛋白表達顯著降低，P-JNK蛋白表達顯著升高，肺組織EGFR、MUC5AC mRNA表達顯著降低；故得出結論：清金化痰湯可能通過抑制EGFR下游ERK、p38信號通路，干預慢阻肺氣道黏液高分泌。

7 結語與展望

隨著世界氣候環(huán)境變化，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病及死亡率亦逐年增加。伴隨老齡化問題的不斷加劇，老年呼吸道疾病的發(fā)病率居高不下。因呼吸道疾病而住院治療或因呼吸道疾轉歸重癥甚至病死亡的患者，已經成為醫(yī)療的重點關注對象；而其中慢性阻塞性肺疾病更是不容忽視的重要呼吸道疾病。對于慢性阻塞性肺疾病的治療，現(xiàn)有的西醫(yī)治療仍存在一定局限，應用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療共同完善慢性阻塞性肺疾病的治療確有實效：可有效改善患者肺功能水平，減少呼吸困難發(fā)作頻次；改善氣道黏液高分泌狀態(tài)，改善缺氧及二氧化碳潴留；減少肺部感染及炎癥反應，減少抗菌藥物使用及住院時間，減少藥物不良反應及毒副作用；改善臨床癥狀，延長生存期，顯著性提升治療效果。

清金化痰湯作為治療肺系疾病的經典名方，收錄于國家中醫(yī)藥管理局《古代經典名方目錄》，常用宇治療由痰熱壅肺所致的肺系疾病，參與治療慢性阻塞性肺疾病擁有獨特優(yōu)勢?，F(xiàn)代研究中證實了其“抗炎、減輕氣道黏液高分泌狀態(tài)、松弛氣管平滑肌、免疫調節(jié)”等作用，近年來關于其臨床療效及機制的研究逐漸增多。

綜上所述，將經典名方不斷傳承與發(fā)展，需要無數(shù)醫(yī)者潛心臨床，在工作中不斷積累經驗，通過臨床及機制研究探索，為循證醫(yī)學提供更多證據(jù)。而這不僅是對經典名方的保護和發(fā)揚，還能完善慢性阻塞性肺疾病這一重要肺系疾病綜合治療，對中醫(yī)藥的規(guī)范化、國際化都具有重要意義。未來，期待更多研究涌現(xiàn)，弘揚祖國醫(yī)學文化瑰寶，傳承中醫(yī)博大精深之奧義，探索中醫(yī)特色診療之精妙，造福廣大人民群眾。