帕金森病患者日間過(guò)度嗜睡影響因素

黃珅 胡世玉 馬建軍,3 李林憶 鄭晉華,3 李東升,3 王治東 孫文華 李學(xué),3

(1鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2河南省人民醫(yī)院；3河南大學(xué)人民醫(yī)院)

帕金森病(PD)是一種高發(fā)于老年人的錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直是PD患者典型的運(yùn)動(dòng)癥狀，近年來(lái)睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、胃腸道癥狀等越來(lái)越多的非運(yùn)動(dòng)癥狀日益受到醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注，其中日間過(guò)度嗜睡(EDS)是PD患者常見(jiàn)的睡眠障礙之一，發(fā)生率為20%～60%〔1,2〕。本研究旨在探討PD患者EDS的影響因素。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入2018年1月至2019年11月河南省人民醫(yī)院原發(fā)性PD 264例，男161例，女103例，平均年齡(63.72±3.43)歲。依據(jù)Epworth嗜睡量表(ESS)〔3〕將PD患者分為EDS組(ESS評(píng)分≥10分)130例與無(wú)EDS組(ESS評(píng)分<10分)134例。所有患者符合PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。排除標(biāo)準(zhǔn):①由腦出血、腦梗死、藥物等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征，多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等帕金森疊加綜合征；②已知的未治療或不穩(wěn)定的原發(fā)性睡眠障礙，包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；③有癡呆病史或其他認(rèn)知功能障礙,語(yǔ)言障礙、構(gòu)音障礙和聾啞等不能配合完成臨床檢查或量表評(píng)估者；④有精神病及服用鎮(zhèn)靜劑史。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2臨床資料采集 在安靜狀態(tài)下由1～2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查及量表的評(píng)估。記錄受試者的年齡、性別、文化程度、起病年齡、病程、PD藥物史，依照公式計(jì)算左旋多巴等效計(jì)量〔5〕，同時(shí)計(jì)算多巴胺受體激動(dòng)劑等效劑量。詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)疼痛、不寧腿綜合征(RLS)、幻覺(jué)等現(xiàn)象。所有量表的評(píng)估在患者“開(kāi)期”一次性完成。

1.2.1運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估 運(yùn)動(dòng)癥狀采用PD統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)第Ⅲ部分(運(yùn)動(dòng)癥狀)及Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2夜間睡眠質(zhì)量的評(píng)估 采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)及PD睡眠量表(PDSS)評(píng)估夜間睡眠質(zhì)量。PSQI量表從睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間、習(xí)慣睡眠效率、睡眠紊亂、主觀睡眠質(zhì)量、催眠藥物使用及日間功能障礙等方面對(duì)睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，按0～3等級(jí)計(jì)分，總分越高睡眠質(zhì)量越差〔6〕。PDSS量表共15個(gè)條目，每個(gè)條目10分，總分150分，得分越低表明睡眠障礙越嚴(yán)重〔7〕，記錄總分及分項(xiàng)夜尿癥(PDSS-8，9)、睡眠恢復(fù) (PDSS-14)、日間嗜睡(PDSS-15)得分。

1.2.3非運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估 采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)估認(rèn)知。采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA-14)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)估情緒，HAMA-14≥14分診斷為焦慮，HAMD-17≥17分診斷為抑郁。采用疲勞嚴(yán)重程度量表(FSS)及淡漠量表(AS)評(píng)估疲勞及淡漠的嚴(yán)重程度，F(xiàn)SS>4分診斷為疲勞〔8〕，AS≥14分診斷為淡漠〔9〕。REM睡眠行為異常問(wèn)卷-香港版(RBDQ-HK)總分≥17分認(rèn)為患者存在快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙(RBD)〔10〕。

1.2.4生活質(zhì)量的評(píng)估 采用PD生活質(zhì)量問(wèn)卷(PDQ-39)分別從行動(dòng)能力、日常生活、情感狀態(tài)、羞恥感、社會(huì)支持、認(rèn)知及睡眠、溝通交流、軀體不適感8個(gè)緯度評(píng)估患者的生活質(zhì)量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組起病年齡、受教育年限、疼痛及幻覺(jué)的發(fā)生率、苯海索的使用率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與無(wú)EDS組比較，EDS組年齡偏大，男性較多，病程較長(zhǎng)，H-Y分級(jí)、RBD、RLS、疲勞、淡漠、焦慮及抑郁的發(fā)生率均增高，左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、普拉克索及吡貝地爾的使用率均增高，左旋多巴等效劑量、UPDRS Ⅲ評(píng)分均顯著增高，MMSE評(píng)分顯著降低(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

2.2兩組夜間睡眠質(zhì)量比較 EDS組PSQI總分及分項(xiàng)睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間、習(xí)慣睡眠效率、睡眠紊亂、主觀睡眠質(zhì)量、日間功能障礙得分均明顯高于無(wú)EDS組(均P<0.01)，EDS組PDSS總分及條目8、9、14、15得分均明顯低于無(wú)EDS組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組夜間睡眠質(zhì)量比較分)

2.3EDS與抗PD藥物的相關(guān)性 ESS分值與左旋多巴等效劑量、多巴胺受體激動(dòng)劑等效劑量及左旋多巴、普拉克索、吡貝地爾劑量均呈正相關(guān)(r=0.389、0.444、0.218、0.283、0.269，均P<0.01)。

2.4EDS與其他非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)性 ESS分值與FSS、AS、HAMD-17、HAMA-14、RBDQ-HK得分呈正相關(guān)(r=0.787、0.521、0.436、0.257、0.243，均P<0.01)，與MMSE得分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.192，P<0.01)。

2.5EDS發(fā)生的影響因素分析 選擇差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量年齡，性別(男=1；女=0)，多巴胺受體激動(dòng)劑(服用=1；未服用=0)，H-Y分級(jí)(3、4級(jí)=1；1、2級(jí)=0)，焦慮、抑郁、淡漠、疲勞(有=1；無(wú)=0)及連續(xù)變量(年齡、病程、起病年齡、左旋多巴等效劑量、UPDRS Ⅲ、PSQI、PDSS、MMSE)。納入二分類(lèi)Logistic回歸模型(采用向前逐步篩選法，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)α=0.10)。模型顯示EDS影響因素的系數(shù)從大到小依次為多巴胺受體激動(dòng)劑、性別、疲勞、H-Y分級(jí)、PSQI、年齡(均P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 Logistic回歸分析日間過(guò)度嗜睡的影響因素

2.6兩組生活質(zhì)量比較 EDS組PDQ-39總分及各個(gè)分項(xiàng)均明顯高于無(wú)EDS組(均P<0.05)，見(jiàn)表4。Pearson相關(guān)分析顯示ESS分值與PDQ-39分值呈正相關(guān)(r=0.588,P<0.01)。

表4 兩組生活質(zhì)量比較分)

3 討 論

睡眠障礙是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，主要形式為失眠、EDS、RLS、RBD、晝夜節(jié)律紊亂、睡眠呼吸暫停綜合征、周期性腿動(dòng)(PLM)。EDS最重要的臨床特征是患者由于不可控制的短暫思睡而無(wú)法在一天大部分時(shí)間內(nèi)保持清醒和警覺(jué)。本研究顯示PD患者EDS發(fā)生率為49.24%，與以往研究報(bào)道一致。EDS組患者年齡偏大，病程較長(zhǎng)，多因素分析顯示年齡是EDS發(fā)生的影響因素，可能與下丘腦外側(cè)區(qū)食欲素神經(jīng)元的表達(dá)隨年齡增長(zhǎng)而降低，從而導(dǎo)致覺(jué)醒障礙有關(guān)〔11〕。本研究發(fā)現(xiàn)男性PD患者更易發(fā)生EDS,而一般人群調(diào)查顯示，性別對(duì)EDS的影響并未得到共識(shí)，可能表明男性PD患者的易感性有所不同〔12〕，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

夜間睡眠質(zhì)量下降是PD患者發(fā)生EDS的影響因素之一〔13〕。本研究顯示EDS患者睡眠潛伏期延長(zhǎng)，睡眠持續(xù)時(shí)間縮短，習(xí)慣睡眠效率降低，睡眠紊亂狀況嚴(yán)重，且患者主觀睡眠質(zhì)量較差，推測(cè)由于睡眠質(zhì)量的下降致患者精神體力未得到充分恢復(fù)，從而導(dǎo)致EDS的發(fā)生。此外，EDS患者RBD及RLS的發(fā)生率較無(wú)EDS患者顯著增高，EDS患者夜間排尿更頻繁，考慮與EDS伴有更為嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)〔13〕。夜間頻繁排尿、RBD及RLS的發(fā)生均可進(jìn)一步影響患者的夜間睡眠質(zhì)量，從而增加EDS的發(fā)生率。

本研究顯示，多巴胺能藥物治療對(duì)EDS的影響呈劑量依賴(lài)性，與多巴胺能藥物對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路發(fā)揮作用的同時(shí)干擾睡眠和覺(jué)醒的調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)〔14〕。EDS患者左旋多巴及多巴胺受體激動(dòng)劑的使用率均較高，但只有多巴胺受體激動(dòng)劑是EDS發(fā)生的影響因素，且多巴胺受體激動(dòng)劑與EDS的相關(guān)性最強(qiáng)，推測(cè)多巴胺受體激動(dòng)劑較左旋多巴更易誘導(dǎo)EDS的發(fā)生，考慮與多巴胺受體激動(dòng)劑具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)〔1〕。

EDS是PD患者生活質(zhì)量下降的重要預(yù)測(cè)因子〔15〕。本研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降與EDS相關(guān)，推測(cè)由于參與睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)同樣參與認(rèn)知調(diào)節(jié)所致〔16〕。Junho等〔17〕研究顯示EDS與焦慮、抑郁之間存在相關(guān)性。煩躁、悲觀、失望等消極情緒將進(jìn)一步干擾患者社交，影響患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明EDS與疲勞可重疊存在，相互影響，多因素分析發(fā)現(xiàn)疲勞是EDS發(fā)生的影響因素，與Valko等〔18〕研究結(jié)論相一致，推測(cè)由于腦干促醒結(jié)構(gòu)破壞所致。雖本研究結(jié)果顯示EDS與淡漠也具有相關(guān)性，但EDS在無(wú)淡漠的PD患者中也普遍存在，因此單純淡漠尚不能解釋PD患者EDS的發(fā)生，考慮淡漠的發(fā)生不僅與EDS相關(guān)，也與PD患者所伴發(fā)的抑郁、焦慮及認(rèn)知功能下降有關(guān)。