載脂蛋白E等位基因在腦出血中的研究進(jìn)展

張琳翊 王麗琨 伍國(guó)鋒

(貴州醫(yī)科大學(xué) 1臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550004；2附屬醫(yī)院急診神經(jīng)科)

2006～2014年，美國(guó)共有390萬(wàn)例腦卒中患者,腦卒中次數(shù)較前增加了25%，其中腦出血(ICH)是最嚴(yán)重的腦卒中形式,ICH的30 d死亡率為28.5%，90 d死亡率為42.6%〔1～4〕。研究表明血清總膽固醇(TC)及其組分與 ICH呈負(fù)相關(guān)〔5〕，即血清TC及其組分越低則ICH的發(fā)病率則越高。同樣有研究表明載脂蛋白E等位基因可以降低血清TC和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平〔6〕，載脂蛋白E等位基因可能是通過(guò)降低TC和LDL-C使 ICH的發(fā)生率增加，也可能是通過(guò)加重腦淀粉樣血管病(CAA)進(jìn)而增加ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)就載脂蛋白E等位基因與ICH關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 載脂蛋白E等位基因與ICH相關(guān)

1.1不同載脂蛋白E等位基因?qū)CH的影響不同 ICH是最具破壞性的腦卒中形式，每年在美國(guó)影響多達(dá)8萬(wàn)人，研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率可能與載脂蛋白E等位基因多態(tài)性有關(guān)〔7，8〕。載脂蛋白E是一種重要的脂蛋白，由299個(gè)氨基酸組成的34 kD蛋白，其功能是在周?chē)鞴倩虼竽X細(xì)胞之間傳遞脂質(zhì)，位置112和158的單點(diǎn)氨基酸變化導(dǎo)致了載脂蛋白E等位基因的多態(tài)性，現(xiàn)將載脂蛋白E等位基因分為3種主要亞型，以ε2、ε3和ε4 表示〔9，10〕。有研究使用Meta分析對(duì)1 642例ICH患者和5 545名正常人的載脂蛋白E等位基因比較后發(fā)現(xiàn)ε2和ε4都是ICH的危險(xiǎn)因素，沒(méi)有明確的證據(jù)表明ε3對(duì)ICH的發(fā)生有影響〔8〕。而ε2和ε4是通過(guò)不同的機(jī)制分別對(duì)不同部位的ICH產(chǎn)生不同的影響。將ICH根據(jù)腦內(nèi)血管破裂的位置不同分為腦葉性ICH和非腦葉性ICH。ε2會(huì)增加腦葉性ICH患者的死亡率及不良預(yù)后的發(fā)生率，這可能是因?yàn)棣?與體積較大的ICH有關(guān)，每增加一個(gè)ε2將會(huì)增加5.3 ml的血腫量；研究通過(guò)對(duì)363例平均年齡(69.1±10.8)歲的非腦葉性ICH患者的復(fù)發(fā)進(jìn)行前瞻性隨訪，在登記確定載脂蛋白E等位基因時(shí)發(fā)現(xiàn)每增加一個(gè)ε4就會(huì)顯著增加非腦葉性ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，同樣有研究發(fā)現(xiàn)在控制年齡、性別、種族及心血管風(fēng)險(xiǎn)因素后，ε4可增加非腦葉性ICH患者的復(fù)發(fā)率〔11～13〕。載脂蛋白E等位基因還可能是導(dǎo)致高血壓ICH復(fù)發(fā)的原因之一,ε2和ε4與健康對(duì)照組相比，都與高血壓ICH復(fù)發(fā)顯著相關(guān)〔14〕。

目前研究表明ε2與血腫大小有關(guān)，所以對(duì)ε2的ICH患者可能需要更加頻繁的監(jiān)測(cè)血腫大小并進(jìn)行及時(shí)干預(yù)治療；而ε4則是與復(fù)發(fā)密切相關(guān)，故對(duì)ε4的ICH患者則需側(cè)重于出院后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)與評(píng)估；對(duì)于高血壓ICH患者而言，攜帶ε2或ε4的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都很高，所以都需要定期密切隨訪。

1.2載脂蛋白E等位基因通過(guò)影響血脂水平間接影響ICH的發(fā)病率 載脂蛋白E是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵分子，主要在肝臟合成，與富含三酰甘油(TG)的脂蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)血液循環(huán)中酶解脂質(zhì)后殘余物的清除，它在巨噬細(xì)胞中合成高密度脂蛋白(HDL-C)，從而逆轉(zhuǎn)膽固醇向肝臟的運(yùn)輸〔15，16〕。載脂蛋白E等位基因多態(tài)性似乎與人群中血脂水平的差異有關(guān)。大約14%的血漿膽固醇水平的變化歸因于載脂蛋白E等位基因的多態(tài)性〔17，18〕。對(duì)109例血脂異常者和107名血脂正常者的載脂蛋白E等位基因頻率進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)ε2與降低TC和LDL-C水平有關(guān)〔6〕。測(cè)定ICH前6個(gè)月內(nèi)血清TC和LDL-C水平明顯下降的情況同樣見(jiàn)于ε4 的ICH患者〔19〕。載脂蛋白E等位基因?qū)CH的影響可能因?yàn)樗鼘?duì)脂類(lèi)代謝的影響。研究表明高膽固醇血癥與ICH之間存在保護(hù)關(guān)系，血清TC水平低可能與ICH風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)〔20，21〕。降低血清中LDL-C水平及升高血清中HDL-C水平與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增高有關(guān)〔13〕。LDL-C水平越低則ICH患者住院死亡率越高〔22〕。即ε2和ε4都可以降低血清膽固醇和LDL-C，使ICH失去保護(hù)因素，增加ICH及其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)增加ICH患者的住院死亡率。 載脂蛋白E等位基因在血脂方面可能起保護(hù)作用，但因其降低了血清膽固醇水平和血清LDL-C水平則使ICH失去了保護(hù)，增加了ICH及其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，在ICH方面可能起致病作用，所以載脂蛋白E等位基因?qū)θ梭w可能起保護(hù)作用，也可能起致病作用〔6〕。

1.3載脂蛋白E等位基因?qū)Σ煌N族腦葉性ICH的影響不同 不同種族間ICH的發(fā)病率存在差異。將各種族人群劃分為白人、黑人及西班牙裔，分別研究后發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E等位基因是白人腦葉性ICH的危險(xiǎn)因素，在黑人和西班牙裔中，載脂蛋白E等位基因?qū)δX葉性ICH的影響似乎要小得多〔23〕。不同的載脂蛋白E等位基因?qū)Π兹?、黑人及西班牙裔腦葉性ICH的影響也存在差異。將年齡集中在66～76歲的ICH患者分為白人、黑人和西班牙裔人。在白人的參與者中,ε2和ε4與腦葉性ICH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，ε3則無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性，然而在西班牙裔人和黑人參與者中無(wú)論是ε2、ε3還是ε4都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與腦葉性ICH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)〔24〕。

當(dāng)將各種族人群劃分為歐洲人和亞洲人時(shí)，分別統(tǒng)計(jì)其腦葉性ICH的發(fā)病率后發(fā)現(xiàn)歐洲人的腦葉性ICH占所有ICH的15.4%，亞洲人的為3.4%，歐洲人的比例明顯高于亞洲人〔25〕。這種差異也可能是因?yàn)檩d脂蛋白E等位基因。研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E等位基因可能增加歐洲人腦葉性ICH的發(fā)病率，但對(duì)亞洲人腦葉性ICH的發(fā)病率影響較歐洲人而言不明顯〔8〕。不過(guò)也有研究對(duì)99例發(fā)生腦葉性ICH的患者進(jìn)行3.9年的隨訪后發(fā)現(xiàn)亞洲人的腦葉性ICH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較歐洲人高，且與載脂蛋白E等位基因多態(tài)性有關(guān)。在亞洲患者中ε2或ε4的腦葉性ICH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為2.11%，歐洲患者中ε2或ε4的腦葉性ICH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為1.48%，且在亞洲腦葉性ICH患者中ε4的頻率較ε2明顯增高〔26，27〕。ε2或ε4對(duì)于無(wú)論是新發(fā)生的ICH，還是復(fù)發(fā)性ICH、皮質(zhì)性ICH和深部ICH的風(fēng)險(xiǎn)都有所增加，而且亞洲人的大部分發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估都高于歐洲人〔28〕。以上2個(gè)研究所得的結(jié)果存在矛盾，所以載脂蛋白E等位基因?qū)Σ煌N族腦葉性ICH的影響還需要更多的研究才能得出結(jié)論。載脂蛋白E等位基因?qū)τ诓煌N族腦葉性ICH影響的差異是否與其生活環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)，目前尚無(wú)相關(guān)研究。

1.4載脂蛋白E等位基因與CAA的關(guān)系 CAA是由于淀粉樣蛋白在皮質(zhì)和軟腦膜動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管內(nèi)沉積。在極少數(shù)情況下，還可在大腦的小靜脈內(nèi)沉積為病理特征的一種疾病〔29〕。自發(fā)性非創(chuàng)傷性ICH多由高血壓動(dòng)脈病變或CAA等小血管病變引起,即CAA增加了ICH的風(fēng)險(xiǎn)〔30，31〕。研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E等位基因多態(tài)性對(duì)顳動(dòng)脈的淀粉樣蛋白堆積有影響，通過(guò)對(duì) 25例ICH患者研究發(fā)現(xiàn)其中10例有ε2；7例在顳動(dòng)脈標(biāo)本上有淀粉樣蛋白堆積 ；8例受試者有ε3，其中只有2例顳動(dòng)脈標(biāo)本有淀粉樣蛋白堆積；雖然只有7例有ε4， 但是7例在顳動(dòng)脈標(biāo)本上都有淀粉樣蛋白積累〔32〕。研究還發(fā)現(xiàn)CAA的發(fā)病率與載脂蛋白E等位基因多態(tài)性有著密不可分的關(guān)聯(lián)。27.5%的ε3受試者有中度到重度的腦膜或CAA，ε2、ε4的比率分別是37.0%和55.2%，都比ε3高 ，即ε2和ε4較ε3而言CAA的發(fā)病率更高〔33〕。雖然ε2和ε4都與CAA有關(guān)〔15〕，但是它們對(duì)CAA影響的機(jī)制是不同的，ε2是導(dǎo)致伴有血管病變的CAA出現(xiàn)血管破裂，而ε4則是通過(guò)促進(jìn)血管淀粉樣蛋白沉積〔34〕，所以攜帶ε2的CAA患者比無(wú)該等位基因的患者更容易出現(xiàn)ICH〔26〕。

CAA是老年性ICH的主要原因。通過(guò)分析371 個(gè)平均年齡(84.9±8.4)歲淀粉樣蛋白沉積在腦實(shí)質(zhì)區(qū)和腦膜區(qū)(額部、頂葉、顳部和枕部新皮層)的CAA患者來(lái)檢測(cè)載脂蛋白E等位基因多態(tài)性與CAA的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)幾乎所有含ε4/4的CAA嚴(yán)重程度評(píng)分是最高的，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)發(fā)生在枕部的CAA嚴(yán)重程度評(píng)分也是最高的〔34，35〕。枕葉CAA嚴(yán)重程度評(píng)分高可能是因?yàn)樵贑AA患者中微出血多集中于枕葉。為了研究微出血的空間分布是否受載脂蛋白E等位基因的影響，Loehrer等〔36〕研究了 292例微出血患者后發(fā)現(xiàn)ε2 和ε4出現(xiàn)微出血的可能性比ε3大，且ε2和ε4比ε3更可能發(fā)生枕葉微出血。

同時(shí)與CAA相關(guān)的ICH和與CAA無(wú)關(guān)的ICH相比，前者每年的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，復(fù)發(fā)性ICH是CAA的標(biāo)志。因?yàn)棣?和ε4似乎與CAA的嚴(yán)重程度有關(guān)，所以載脂蛋白E等位基因多態(tài)性可能與ICH的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)?；诖送普搶?duì)71例平均年齡(75.4±8.4)歲的ICH患者進(jìn)行平均(23.9±14.8)個(gè)月的隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)其中19例出現(xiàn)復(fù)發(fā)性ICH，對(duì)這19例復(fù)發(fā)性ICH患者的載脂蛋白E等位基因分析后發(fā)現(xiàn)ε2和ε4的2年復(fù)發(fā)率為28%，而ε3的患者復(fù)發(fā)率僅為10%，8例患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，其中4例為罕見(jiàn)的ε2/ε4〔37，38〕?？梢?jiàn)載脂蛋白E等位基因多態(tài)性對(duì)ICH的復(fù)發(fā)率確實(shí)存在影響，ε2和ε4的復(fù)發(fā)率明顯高于ε3。

綜上，CAA與ICH的發(fā)病密切相關(guān)〔39〕。載脂蛋白E等位基因?qū)AA的發(fā)病率有影響，所以載脂蛋白E等位基因可能通過(guò)其對(duì)CAA的影響進(jìn)而導(dǎo)致ICH的發(fā)病率增加，尤其是ε2。且ε2和ε4比ε3更可能出現(xiàn)枕葉微出血和顳動(dòng)脈上淀粉樣蛋白沉積。同樣有研究發(fā)現(xiàn)ε2和ε4通過(guò)增加CAA的嚴(yán)重程度進(jìn)而增加ICH的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)〔37,38〕。

1.5載脂蛋白E等位基因多態(tài)性對(duì)CAA相關(guān)炎癥的影響 CAA相關(guān)炎癥(CAA-RI)是一種罕見(jiàn)的CAA變異，以急性或亞急性腦病為特征，先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),ε4在CAA-RI中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，可能是ε4與小血管疾病有關(guān)。但是在CAA-RI 中ε2的作用在很大程度上是未知的,部分原因可能是因?yàn)棣?本身就是罕見(jiàn)的一般人群等位基因，因?yàn)棣?促進(jìn)β淀粉樣蛋白在大腦血管積累和纖維素樣壞死，所以ε2 可能與ε4 一樣也是CAA-RI的誘發(fā)因素〔40～42〕。

1.6載脂蛋白E等位基因?qū)CH患者血腫擴(kuò)大的影響 ICH患者血腫擴(kuò)大與預(yù)后不良有關(guān)。斑點(diǎn)征常作為早期血腫擴(kuò)大的影像學(xué)預(yù)測(cè)因子，提示有活動(dòng)性微血管出血，其對(duì)血腫擴(kuò)大具有較高的預(yù)測(cè)精度，預(yù)測(cè)的敏感性為62.16%，特異性為87.07%〔43～45〕。載脂蛋白E等位基因多態(tài)性與斑點(diǎn)征的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)ε2與ICH斑點(diǎn)征的出現(xiàn)顯著相關(guān)，但ε3、ε4與ICH斑點(diǎn)征的出現(xiàn)無(wú)關(guān)，即在ICH的患者中,那些擁有ε2的患者更有可能出現(xiàn)斑點(diǎn)征〔46〕。ε2對(duì)血腫擴(kuò)大的影響還與ICH的位置有關(guān)，ε2使腦葉性ICH的血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)增加，但是ε2對(duì)于深部ICH的血腫擴(kuò)大無(wú)明顯影響，而ε4無(wú)論是對(duì)腦葉性ICH還是深部ICH的血腫擴(kuò)大都不起作用。這種區(qū)別可能是因?yàn)棣?會(huì)引起血管淀粉樣蛋白沉積和血管脆弱，而ε4無(wú)此作用〔47〕。

由此可以得出以下結(jié)論：①載脂蛋白E等位基因與ICH密切相關(guān)，多項(xiàng)研究表明其中ε2和ε4是ICH的風(fēng)險(xiǎn)因素。其可能是通過(guò)降低TC水平和LDL-C水平進(jìn)而增加ICH風(fēng)險(xiǎn)；也可能是通過(guò)加重CAA的嚴(yán)重程度進(jìn)而增加ICH的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率。②ε2更容易導(dǎo)致ICH患者的血腫擴(kuò)大，故攜帶該等位基因的ICH患者預(yù)后較差。③載脂蛋白E等位基因?qū)CH發(fā)病率的影響在人種之間是有差異的，其對(duì)歐洲人ICH的發(fā)病率影響較亞洲人大。

綜上，ICH仍是目前死亡率較高的疾病，對(duì)于它的研究我們應(yīng)該重視。目前研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E等位基因可能通過(guò)影響脂質(zhì)水平、CAA的嚴(yán)重程度等進(jìn)而影響ICH的發(fā)病率，其中ε2和ε4增加了ICH的風(fēng)險(xiǎn)在多項(xiàng)研究中得以證實(shí)。載脂蛋白E等位基因?qū)CH的血腫擴(kuò)大和ICH的復(fù)發(fā)率均有影響，但是載脂蛋白E等位基因?qū)τ贗CH影響的具體機(jī)制尚未明確，這些問(wèn)題的解決還需進(jìn)一步研究。