通督調(diào)神針?lè)ㄖ委熒窠?jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

劉歡歡 鄭愉心 黃賽娥

(福建中醫(yī)藥大學(xué) 1康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350122；2附屬康復(fù)醫(yī)院)

神經(jīng)退行性疾病(ND)是一組由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定神經(jīng)元的逐漸喪失，出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙的異質(zhì)性疾病。ND癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移進(jìn)行性加重，主要包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等。雖然這類(lèi)疾病的病變部位和病因各不相同，但其共同特征是特征性蛋白質(zhì)在腦中的異常聚集所致的進(jìn)行性腦功能喪失〔1〕。目前，由于世界老年人口的逐年遞增，ND的發(fā)病率也日益增加，尤其是AD和PD，這兩種疾病給人類(lèi)健康帶來(lái)巨大威脅，也給社會(huì)醫(yī)療體系帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1,2〕。AD好發(fā)于65歲以上的老年人群，是癡呆癥最常見(jiàn)的發(fā)病原因，約占癡呆癥病例總數(shù)的三分之二〔3〕。預(yù)計(jì)到2050年，全世界將有1.5 億AD患者〔4〕。PD是僅次于AD的第二大常見(jiàn)ND，占60歲以上人口的1%〔5〕。此外，HD、MS和ALS等可發(fā)生于各個(gè)年齡段，并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。ND的病理特征主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的破壞，但由于人類(lèi)大腦結(jié)構(gòu)功能的復(fù)雜性和異質(zhì)性導(dǎo)致大多數(shù)治療手段效果不佳，所以針對(duì)ND治療手段的研究成為世界衛(wèi)生系統(tǒng)長(zhǎng)期的研究熱點(diǎn)之一。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證明，針刺對(duì)于ND的治療卓有成效，這為ND的治療提供了新思路。

針刺是中醫(yī)特有的疾病診治手段，作為替代醫(yī)學(xué)的一種形式，可以改善ND的功能障礙〔6〕。中醫(yī)認(rèn)為，AD屬于“呆病”，其病位在腦。是由髓海空虛，諸邪上擾清竅，神機(jī)失用所致。PD在中醫(yī)中屬于“顫癥”的范疇?！端貑?wèn)·脈要精微論》有：“骨者，髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”之論。而督脈入腦，有填補(bǔ)髓海，宣發(fā)陽(yáng)氣，開(kāi)竅醒腦之效。因此，在ND的針刺治療中，應(yīng)首選督脈，以通督調(diào)神為原則，針刺過(guò)程中疏通督脈，調(diào)整元神。以督脈上“神庭”“百會(huì)”為主穴，根據(jù)辨證配以輔穴如“足三里”“合谷”“水溝”等，主配穴治療后督脈調(diào)暢，陽(yáng)氣宣發(fā)，能夠濡養(yǎng)腦髓，神機(jī)靈透，達(dá)到通督調(diào)神之效〔7〕。近年來(lái)，通督調(diào)神針?lè)ㄖ委烴D因其顯著的治療效果而受到關(guān)注,研究人員廣泛的將其應(yīng)用于AD、PD的治療。本文將總結(jié)近年來(lái)通督調(diào)神針?lè)ㄖ委烝D、PD療效的現(xiàn)有證據(jù)。

1 AD

AD起病緩慢且隱匿，早期無(wú)明顯癥狀，晚期出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙、情感淡漠等癥狀。其主要病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白(Aβ)的異常聚集、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎癥的發(fā)生。AD的治療已經(jīng)成為亟待解決的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。但迄今為止，僅批準(zhǔn)了五種藥物用于AD，僅涉及兩類(lèi)藥物可控制癥狀而不改變疾病的進(jìn)程〔8〕。而通督調(diào)神針?lè)ㄒ褟男袨閷W(xué)、影像學(xué)等多個(gè)方面被證實(shí)可以改善AD的認(rèn)知障礙。

1.1行為學(xué)表現(xiàn) 在臨床試驗(yàn)中，量表評(píng)分的改變?yōu)橥ǘ秸{(diào)神針?lè)ǜ纳艫D功能障礙提供了強(qiáng)有力的支撐。在一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，Peng等〔9〕針刺老年AD患者“百會(huì)”“風(fēng)府”等穴，55%的患者AD評(píng)估量表-認(rèn)知評(píng)分明顯降低，簡(jiǎn)易精神量表評(píng)分顯著升高。除此之外，張淼等〔10〕發(fā)現(xiàn)，針刺“百會(huì)”“四神聰”等穴后，患者的漢密爾頓抑郁量表、抑郁自評(píng)量表的評(píng)分均明顯下降，抑郁狀態(tài)得到改善。

在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，水迷宮測(cè)試常用于檢測(cè)AD模型鼠干預(yù)后的認(rèn)知功能改善情況。電針AD模型鼠的“百會(huì)”“腎腧”等督脈穴后，電針組平均逃避潛伏期和首次穿越平臺(tái)的時(shí)間較模型組和假針刺組明顯縮短，且平臺(tái)穿越次數(shù)明顯增加〔11～13〕。表明通督調(diào)神針?lè)梢燥@著改善AD模型鼠的空間記憶能力。而在新物體識(shí)別測(cè)試中，與模型組相比，電針組對(duì)新物體的平均探索時(shí)間增加了1.3倍，AD模型小鼠的工作記憶得到顯著改善〔14〕。

1.2通督調(diào)神針?lè)ǜ纳艫D認(rèn)知障礙的作用機(jī)制 最新研究認(rèn)為，AD的進(jìn)程可以分為臨床前階段和臨床階段〔15〕。臨床階段的特征為Aβ出現(xiàn)異常沉積，患者出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能障礙。臨床前階段是指在明顯的臨床認(rèn)知功能下降之前，患者已經(jīng)發(fā)生神經(jīng)炎癥、突觸損傷和睡眠障礙等前驅(qū)癥狀，并持續(xù)10～20年〔4,15～17〕。目前研究表明，通督調(diào)神針?lè)ú粌H能減少Aβ的沉積，還能增強(qiáng)突觸可塑性，降低炎癥反應(yīng)〔11,18,19〕。

通督調(diào)神針?lè)?能減少Aβ的沉積從而改善認(rèn)知功能。針刺AD模型小鼠的“合谷”“大椎”和“腎腧”等穴，可以降低淀粉樣前體蛋白β位分解酶1的沉積，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路〔20〕，增加低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1的表達(dá)〔21〕，激活A(yù)MP依賴(lài)的蛋白激酶(AMPK)并抑制蛋白激酶B的表達(dá)，使皮層和海馬哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白表達(dá)下降〔22〕，最終減少海馬區(qū)Aβ的產(chǎn)生并提高對(duì)Aβ的清除率，改善小鼠的認(rèn)知功能〔23〕。

此外，辨別AD的臨床前階段是目前的一個(gè)研究重點(diǎn)。因?yàn)樵谏形闯霈F(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙時(shí)進(jìn)行干預(yù)和治療，是改變或減緩疾病進(jìn)程的重大突破點(diǎn)〔15〕?，F(xiàn)有證據(jù)表明，針刺督脈穴能增強(qiáng)海馬突觸可塑性。如針刺“百會(huì)”“大椎”等穴，能抑制AD模型鼠中的AMPK磷酸化，增加突觸前標(biāo)記蛋白和突觸后標(biāo)記蛋白的表達(dá)，使海馬突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)得到恢復(fù)，從而改善AD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力〔24～26〕。除了早期突觸損傷，炎癥也可能是AD的先兆指標(biāo)之一〔17〕。針刺“百會(huì)”等督脈穴，能增強(qiáng)炎癥抑制劑的作用，降低磷脂酰肌醇3激酶、磷酸肌醇依賴(lài)性激酶1、新蛋白激酶C、Rac水平〔18〕，抑制白介素1β、NLRP3炎性小體相關(guān)蛋白的表達(dá)〔19〕，減輕炎癥反應(yīng)，改善AD模型鼠的認(rèn)知功能。

1.3影像學(xué)表現(xiàn) 目前，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為通督調(diào)神針?lè)ǜ纳艫D功能障礙提供了客觀證據(jù)。一項(xiàng)動(dòng)脈自旋標(biāo)記磁共振成像(MRI)實(shí)驗(yàn)顯示，針刺SAMP8小鼠的“百會(huì)”和“銀塘”穴后，小鼠的雙側(cè)額葉和海馬的腦血流量明顯增加，空間學(xué)習(xí)和記憶能力增強(qiáng)〔12〕。有研究人員運(yùn)用靜息態(tài)功能磁共振成像(FMRI)發(fā)現(xiàn)針刺“合谷”“太沖”穴后，AD患者腦中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的活性得到提高，左后扣帶回皮質(zhì)，右中顳回及DMN內(nèi)部連接增強(qiáng)〔27〕，右中額葉、雙側(cè)丘腦與左海馬的連接性明顯更高〔28〕。同軸正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)成像系統(tǒng)顯示，針刺“百會(huì)”后APP/PS1+小鼠的右側(cè)海馬、左側(cè)海馬、皮質(zhì)、扣帶回、基底前腦隔區(qū)、腦干和小腦區(qū)的葡萄糖攝取量明顯增加，小鼠大腦皮層和海馬的糖代謝提高，小鼠學(xué)習(xí)記憶的損害得到改善〔28〕。

2 PD

PD是一種涉及多個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和非運(yùn)動(dòng)神經(jīng)回路的退行性綜合征。由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的慢性死亡和紋狀體多巴胺的耗竭，PD患者常發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙。而神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺等的改變，導(dǎo)致了PD患者非運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生〔5〕。目前尚無(wú)治療手段能逆轉(zhuǎn)PD的病理發(fā)展，藥物治療如多巴胺替代治療只能緩解癥狀，但效果有限且伴隨一定的副作用。作為非藥物治療，通督調(diào)神針?lè)ㄔ谝欢ǔ潭壬细纳屏嘶颊叩陌Y狀，且目前暫未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，是患者常選擇的替代治療之一。

2.1通督調(diào)神針?lè)ǜ纳芇D患者的運(yùn)動(dòng)障礙 PD患者普遍存在運(yùn)動(dòng)障礙，典型表現(xiàn)為：靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)困難、肌肉關(guān)節(jié)僵硬和姿勢(shì)不穩(wěn)定。這些癥狀極易導(dǎo)致患者失去平衡進(jìn)而發(fā)生跌倒，給PD患者的日常生活帶來(lái)極大的安全威脅。并且跌倒損傷成為近年來(lái)PD患者死亡的主要原因之一。目前臨床試驗(yàn)已經(jīng)觀測(cè)到通督調(diào)神針?lè)梢蕴岣逷D患者平衡功能，降低其跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床研究顯示，針刺治療后PD患者的BERG平衡量表評(píng)分提高，30 m的步行時(shí)間縮短，平衡功能得到改善〔29〕。 Toosizadeh等〔30〕、Lei等〔31〕用電針刺激PD患者“合谷”、雙側(cè)“足三里”等穴位，發(fā)現(xiàn)針刺治療后患者下肢肌肉的僵硬程度降低，踝關(guān)節(jié)策略的使用加強(qiáng)，患者平衡控制的效率提高，姿勢(shì)平衡能力增強(qiáng)，跌倒風(fēng)險(xiǎn)下降，日常生活活動(dòng)得到改善。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)通督調(diào)神針?lè)芨纳茋XPD動(dòng)物模型的多巴胺能神經(jīng)變性并改善其運(yùn)動(dòng)癥狀。電針PD大鼠“百會(huì)”和“大椎”穴可以抑制其神經(jīng)毒性并提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率，從而顯著降低其運(yùn)動(dòng)功能障礙〔32〕。Lin等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)電針“陽(yáng)陵泉”“足三里”，可以增加PD大鼠腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，降低1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元凋亡，并改善其運(yùn)動(dòng)功能。

2.2通督調(diào)神針?lè)ǜ纳芇D患者的非運(yùn)動(dòng)障礙 PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)精神障礙、睡眠障礙、胃腸道癥狀等。PD患者的胃腸道癥狀包括便秘、惡心、吞咽困難等。其中便秘是PD患者胃腸功能障礙最突出的表現(xiàn)，它可能比PD運(yùn)動(dòng)癥狀早出現(xiàn)很多年〔34〕。PD患者的便秘癥狀主要是由腸道肌肉中多巴胺能神經(jīng)元的喪失引起的，而臨床上治療PD的藥物如多巴胺激動(dòng)劑反而會(huì)加重患者的便秘癥狀。研究表明，通督調(diào)神針?lè)梢愿纳芇D患者的便秘功能，其中“足三里”“合谷”“天樞”是最常用治療便秘的穴位〔35～37〕。一項(xiàng)Meta分析納入11項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合美多巴可以緩解PD患者的胃腸道反應(yīng)和精神障礙〔36〕。Li等〔37〕對(duì)存在便秘的PD患者進(jìn)行了12 w針刺“曲池”“合谷”“天樞”等穴的治療，發(fā)現(xiàn)患者的便秘癥狀有顯著的改善。

除了胃腸道反應(yīng)，通督調(diào)神針?lè)ㄟ€能改善PD的其他非運(yùn)動(dòng)癥狀。如針刺“百會(huì)”“神庭”“陽(yáng)陵泉”等穴能降低PD相關(guān)的疼痛感和疲勞度〔38,39〕。在另一項(xiàng)雙盲先導(dǎo)研究中，針刺“百會(huì)”“足三里”等穴能改善PD患者的睡眠問(wèn)題和情緒問(wèn)題〔40〕。

2.3影像學(xué)表現(xiàn) 通過(guò)FMRI觀察發(fā)現(xiàn)，針刺“百會(huì)”“神庭”“陽(yáng)陵泉”等穴，患者左側(cè)顳中回和中央前回之間，右側(cè)中央后回和中央前回之間及左側(cè)顳中回和島葉皮質(zhì)之間的功能性連接加強(qiáng)，患者的疼痛感降低〔38〕。針刺“陽(yáng)陵泉”“曲池”等穴后，丘腦、扣帶回、前扣帶回、舌回、海馬旁回、蒼白球外側(cè)回、乳頭體、顳中回、楔狀回、梭狀回的神經(jīng)反應(yīng)均明顯高于針刺前〔41〕。Yeo等〔42〕針刺“陽(yáng)陵泉”后發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)、基底節(jié)、中央前回和前額葉皮質(zhì)被激活。而后，Li等〔43〕在此研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)針刺“百會(huì)”“風(fēng)池”穴后患者大腦腦中(DMN)、視區(qū)和島葉被激活，前額葉皮層的區(qū)域均勻性值和振幅低頻起伏值顯著降低。患者丘腦和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的區(qū)域均勻性值升高，震顫評(píng)分降低。在藥理學(xué)MRI中，刺激PD恒河猴的“足三里”“合谷”穴后可以改變治療同側(cè)半球紋狀體，原發(fā)性運(yùn)動(dòng)皮層，扣帶回和整體蒼白球外部的神經(jīng)元活動(dòng)〔44〕。

綜上，通督調(diào)神針?lè)ㄗ鳛獒槾痰奶厣煼ǎ僮骱?jiǎn)便，毒副作用小，被廣泛應(yīng)用于ND的治療。其以督脈上有調(diào)神作用的腧穴為主穴，如“百會(huì)”“神庭”穴，根據(jù)辨證配以輔穴，針刺諸穴達(dá)到填補(bǔ)髓海，通督調(diào)神之效。本文從作用機(jī)制和臨床療效等角度綜述發(fā)現(xiàn)，通督調(diào)神針?lè)梢酝ㄟ^(guò)減輕特征蛋白質(zhì)的異常聚集、調(diào)節(jié)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，增強(qiáng)腦血流量，減緩神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)突觸可塑性，平衡神經(jīng)遞質(zhì)的利用和加強(qiáng)腦區(qū)之間的功能連接，進(jìn)而改善ND患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)等功能障礙，為臨床上ND的治療提供了有效的傳統(tǒng)中醫(yī)方法。

然而，目前國(guó)內(nèi)外所報(bào)道的文獻(xiàn)缺乏大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，使其科學(xué)性、準(zhǔn)確性受到一定程度的影響。希望學(xué)者能增加對(duì)多種結(jié)局指標(biāo)的觀察和不同治療方法的比較，為臨床上利用通督調(diào)神針?lè)ㄖ委烴D提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床決策提供更多元化、更可靠的治療選擇。