腦小血管病患者淡漠綜合征的臨床評定

夏振西，黃敏瑩，趙弘軼，劉宇，高佳佳，夏翠俏，黃勇華

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）指由大腦小動脈、穿支動脈、毛細(xì)血管及小靜脈等小血管的各種結(jié)構(gòu)或功能性病變所導(dǎo)致的臨床、影像及病理學(xué)表現(xiàn)的綜合征[1]。2013年，國際血管改變神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組（Standards for ReportIng Vascular changes on Neuroimaging，STRIVE）在Lancet Neurol公布腦小血管病研究的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將頭部MRI所見的近期皮質(zhì)下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質(zhì)高信號、擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮等確定為腦小血管病的特征性表現(xiàn)[2]，為CSVD研究帶來較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。CSVD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，最常見的癥狀包括以執(zhí)行功能障礙為特征的認(rèn)知功能受損以及以步態(tài)障礙為特征的運(yùn)動功能受損，最終導(dǎo)致患者日常生活活動能力下降[3]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，除常見的運(yùn)動認(rèn)知癥狀，CSVD患者情感障礙也常受到影響，表現(xiàn)為抑郁、脫抑制等發(fā)生率明顯高于同齡正常人群[4]。

淡漠，其核心特征為動機(jī)的缺乏或喪失，患者通常表現(xiàn)為啟動性差、無耐心和興趣、親疏不分、缺乏社會參與、情緒反應(yīng)生硬不當(dāng)及自知力缺失等。淡漠作為一個獨(dú)立綜合征可見于多種神經(jīng)精神疾病，如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、精神分裂癥、卒中等，較易與重度抑郁混淆[5-7]。臨床用淡漠診斷標(biāo)準(zhǔn)在經(jīng)過多次修訂后，于2018年國際共識小組提出了新的淡漠診斷標(biāo)準(zhǔn)（Diagnostic Criteria of Apathy，DCA）[8]。為了解CSVD患者淡漠綜合征發(fā)生情況，本醫(yī)學(xué)中心采用新的淡漠診斷標(biāo)準(zhǔn)和多種量表對CSVD患者淡漠綜合征進(jìn)行了測評，以評價(jià)CSVD患者中淡漠的發(fā)生、臨床特征及與白質(zhì)病變和認(rèn)知、抑郁的關(guān)系。

1 研究對象與方法

1．1 研究對象 該回顧性分析納入2019年1-6月在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科就診的年齡在60～80歲腦白質(zhì)損害符合CSVD診斷的住院患者[2]，入組病例均有照料者陪同（每周至少2天與患者共同生活）。排除既往卒中史、遺傳性及免疫性CSVD、精神疾病、嚴(yán)重肢體功能障礙及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者以及不能配合完成各量表檢測的患者。

1．2 研究方法

1．2．1 一般資料收集及淡漠、抑郁診斷 收集患者性別、年齡、受教育程度等人口學(xué)資料及顱腦影像學(xué)資料。應(yīng)用DCA標(biāo)準(zhǔn)2018版（中文版見表1）進(jìn)行淡漠綜合征診斷[8]，并根據(jù)診斷結(jié)果將患者分為淡漠組和非淡漠組。應(yīng)用美國精神病學(xué)會（American Psychiatric Association，APA）2013年發(fā)布的精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊第五版（DSM-V）進(jìn)行抑郁障礙的診斷。

1．2．2 淡漠及抑郁特征評價(jià)及相關(guān)因素評估①采用老年癡呆量表-認(rèn)知（Alzheimer's disease assessment scale-cognition，ADAScog）評分評定患者認(rèn)知功能。②采用淡漠評價(jià)評定量表臨床版（apathy evaluating scaleclinician，AES-C）[9]評定患者過去4周內(nèi)行為、認(rèn)知、情感、興趣、活動和日常生活等情況，每項(xiàng)分4個等級，總分18～72分。反映患者淡漠程度，常用劃界分為40．5分[10]。③采用神經(jīng)精神調(diào)查表淡漠分量表（neuropsychiatric inventory-apathy，NPI-apathy）和神經(jīng)精神調(diào)查表抑郁分量表（neuropsychiatric inventory-depression，NPI-depression）[11]，評定患者神經(jīng)精神狀況，頻度與嚴(yán)重程度積分（0～12分）可反映患者淡漠及抑郁程度，常用劃界分二者均為4分。其中淡漠分量表采用疑問句式由陪護(hù)回答。④采用老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）[12]篩查患者抑郁，得分0～30分，常用劃界分為10分。得分越高，提示癥狀越嚴(yán)重。⑤采用Fazekas量表（0～6分）評價(jià)腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度，得分越高，病變越嚴(yán)重。⑥采用陪護(hù)負(fù)擔(dān)量表（caregiver burden scale，CBS）[13]測定陪護(hù)負(fù)擔(dān)，總分22～110分，常用劃界分（相對正常負(fù)擔(dān)）為22～46分。得分越高，提示負(fù)擔(dān)越嚴(yán)重。

表1 淡漠綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（中文版）

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料，以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用Fisher's精確檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。淡漠標(biāo)準(zhǔn)與相關(guān)量表得分相關(guān)分析采用偏相關(guān)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 共納入67例CSVD患者，平均年齡66．39±5．29歲，其中男性36例（53．73%）。共診斷出淡漠綜合征23例（34．33%），抑郁障礙患者6例（8．96%）。淡漠組和非淡漠組在年齡（66．00±4．97歲vs66．47±5．39歲，P=0．781）、性別比例（男性占比）（58．18%vs33．33%，P=0．121）、受教育程度（8．08±2．90年vs8．23±2．55年，P=0．885）方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2．2 淡漠綜合征臨床特征 淡漠組和非淡漠組兩組NPI-apathy得分分別為2．00±0．64分和9．00±0．94分。根據(jù)淡漠綜合征診斷的B項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對患者在行為與認(rèn)知、情感、社交方面的各維度表現(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示在CSVD淡漠患者，認(rèn)知與行為活動減少最為明顯（20/23，86．96%），其次為社交活動減少（15/23，65．22%）及情感活動減少（12/23，52．17%）（表2）。

2．3 淡漠程度與白質(zhì)高信號相關(guān)性分析 非淡漠組和淡漠組Fazekas量表得分分別為1．98±0．14分和2．58±0．22分，二組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．036）。淡漠程度（AES-C得分）與白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度（Fazekas量表得分）呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r=0．301，P=0．013）。

2．4 淡漠程度與認(rèn)知功能相關(guān)性分析 非淡漠組和淡漠組ADAS-cog得分分別為12．73±1．19分和19．83±3．47分，二組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．021）。在校正年齡、性別和教育程度后，淡漠程度（AES-C得分）與認(rèn)知障礙程度（ADAS-cog得分）呈正相關(guān)（r=0．336，P=0．007）。

2．5 淡漠程度與抑郁相關(guān)性分析 根據(jù)NPIapathy和NPI-depression量表，CSVD患者淡漠程度和抑郁兩者未見明顯相關(guān)性（r=0．094，P=0．458）。淡漠程度與Fazekas評分呈正相關(guān)（r=0．258，P=0．035）；而抑郁嚴(yán)重程度與Fazekas評分無明顯相關(guān)性（r=0．186，P=0．132）。

2．6 淡漠/抑郁程度與陪護(hù)負(fù)擔(dān)相關(guān)性 CSVD患者淡漠程度與陪護(hù)者負(fù)擔(dān)CBS呈正相關(guān)（r=0．312，P=0．010）；而抑郁嚴(yán)重程度與陪護(hù)者負(fù)擔(dān)CBS無明顯相關(guān)性（r=0．186，P=0．133）。

3 討論

淡漠是CSVD患者常見的情感障礙。既往在觀察伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者（最主要的一種遺傳性CSVD）的研究中發(fā)現(xiàn)，淡漠綜合征的發(fā)生率達(dá)41%[14]。本研究在老年散發(fā)性CSVD患者中進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)淡漠綜合征的發(fā)生率為34．33%。這與在遺傳性CSVD中的結(jié)果略有差別，一方面可能與研究選取的人群有所不同，另外，也可能與本研究所采用的最新淡漠綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。隨著2018年淡漠綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，未來將會在多種神經(jīng)精神疾病中開展新的研究。

表2 腦小血管病患者淡漠組與非淡漠組各維度表現(xiàn)

淡漠綜合征的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。在AD患者的研究中，Guimaraes等[15]提出淡漠綜合征可能與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層，主要包括額眶葉皮層、扣帶回前部的結(jié)構(gòu)和功能障礙最為密切，導(dǎo)致患者目的性認(rèn)知活動減少[5]；基于PD的研究基礎(chǔ)，Levey等[16]提出蒼白球、丘腦、背側(cè)前額葉以及運(yùn)動區(qū)皮層、運(yùn)動前區(qū)皮層構(gòu)成的“皮層-紋狀體環(huán)路”是發(fā)生淡漠綜合征的最主要受累腦區(qū)，可能引起患者目的性活動減少[6]。CSVD患者往往存在側(cè)腦室旁或皮層下廣泛的白質(zhì)高信號和白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中斷[17]，這可能是CSVD患者出現(xiàn)淡漠綜合征高發(fā)的原因。本研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，淡漠組與非淡漠組白質(zhì)相比，F(xiàn)azekas評分明顯增加，也再次證明了CSVD負(fù)荷過重可能參與淡漠綜合征的發(fā)生。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CSVD患者淡漠綜合征的癥狀主要以認(rèn)知與行為活動減少最為多見，這有別于AD、PD等常見的神經(jīng)退行性疾病患者的表現(xiàn)。近年來的報(bào)道中，淡漠在正常老年人和多種疾病患者中與認(rèn)知功能密切相關(guān)。在一項(xiàng)橫斷面研究中，Montoya-Murillo等[18]在正常老年人中發(fā)現(xiàn)淡漠可以解釋多種認(rèn)知功能障礙，并且淡漠的表現(xiàn)決定著認(rèn)知功能障礙的維度；而在另一項(xiàng)對路易體癡呆患者縱向觀察的研究中發(fā)現(xiàn)，明顯的淡漠癥狀可能是該病患者4年內(nèi)認(rèn)知功能快速下降的早期標(biāo)志[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)CSVD患者中淡漠癥狀與整體認(rèn)知功能水平（ADAS-Cog得分）下降呈正相關(guān)。

本研究還分析了淡漠綜合征與抑郁在CSVD患者中的相互關(guān)系。盡管在癥狀譜中二者存在重疊，但二者在本研究中有著明顯區(qū)別。首先，CSVD患者中抑郁并不多見（8．95%）；其次，淡漠綜合征與抑郁未見明顯相關(guān)性。在本研究團(tuán)隊(duì)成員以往的研究中，闡述了AD患者中淡漠綜合征與抑郁的區(qū)別[20]，與在CSVD患者中的結(jié)果類似，也說明了二者有所不同。由于淡漠綜合征和抑郁在發(fā)生機(jī)制、治療效果等方面存在明顯差異，需要進(jìn)一步研究予以區(qū)分。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)淡漠嚴(yán)重程度與陪護(hù)者負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)，也提示了淡漠綜合征給CSVD患者陪護(hù)帶來了更多的壓力和負(fù)擔(dān)。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性分析，樣本量較少，研究結(jié)果尚需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)；其次，本研究未進(jìn)行縱向觀察疾病進(jìn)展及相關(guān)因素，今后需繼續(xù)追蹤和觀察CSVD患者淡漠綜合征的進(jìn)展以及與白質(zhì)病變、認(rèn)知功能水平等指標(biāo)的相關(guān)性，以更全面反映淡漠綜合征的發(fā)病情況。

本研究所納入的患者均為散發(fā)性CSVD患者，與近年來越來越多的研究證實(shí)在散發(fā)性CSVD患者疾病進(jìn)展中發(fā)生淡漠綜合征的結(jié)果一致，但相關(guān)研究在遺傳性CSVD患者中，特別是CADASIL以外的遺傳性CSVD患者中還相對較少[21]。未來的研究尚需在各類型CSVD患者中進(jìn)行淡漠綜合征的臨床研究。此外，本研究團(tuán)隊(duì)在近期的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)腦低灌注CSVD大鼠模型中出現(xiàn)典型的淡漠癥狀（挖穴本能減退和社交活動減少），并且有氧運(yùn)動可以顯著改善這種癥狀[22]。因此，未來有關(guān)CSVD患者淡漠綜合征的治療和病理生理機(jī)制方面的研究值得在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做更多的探索。