增齡相關(guān)性腦小血管病治療新進展

陸正齊，李鐵梅

隨著世界范圍內(nèi)預(yù)期壽命的延長，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）患病率不斷增高，其中80%與年齡相關(guān)，好發(fā)于60歲以上人群，在90歲人群中甚至接近100%[1]。有25%的卒中和45%的老年性癡呆是由CSVD引起的，帶來了巨大的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。深穿支動脈?。╠eep perforating arteriopathy，DPA）和腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是最常見的CSVD，既往把兩種疾病視作單獨的個體來研究，近期研究發(fā)現(xiàn)DPA和CAA具重疊性和交互作用，均屬于增齡相關(guān)性腦小血管病譜系疾病[3]。CSVD的MRI影像特征，包括腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙、擴大的血管周圍間隙、近期皮質(zhì)下小梗死、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦萎縮。本文從控制血管危險因素、抗血小板、溶栓及抗炎治療四個方面概述目前增齡相關(guān)性CSVD的治療新進展。

1 針對血管危險因素的治療

1．1 降壓治療 高血壓是增齡相關(guān)性CSVD最重要的可改變危險因素。關(guān)于降壓治療能否減輕增齡相關(guān)性CSVD的進展，目前存在爭議。

近期一項薈萃分析評估了降壓治療對CSVD MRI表現(xiàn)進展的影響，共納入4項隨機對照試驗，包括卒中、糖尿病、年齡≥70歲患者。結(jié)果顯示，強效降壓治療可以延緩WMH進展，但對腦萎縮無效。這些試驗均沒有涉及腔隙、CMBs、擴大的血管周圍間隙或急性皮質(zhì)下小梗死的進展[4]。

皮質(zhì)下小卒中的二級預(yù)防（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）試驗顯示，對于腦小血管病患者降低收縮壓是可行和安全的。該研究納入多個中心3020例近期腔隙性腦梗死患者，平均年齡63歲，隨機分配至目標(biāo)收縮壓＜130 mm Hg組和130～149 mm Hg組。結(jié)果顯示，降低收縮壓＜130 mm Hg組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相比降至130～149 mm Hg組下降近20%，雖然沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，但腦出血發(fā)生風(fēng)險顯著降低[5]。

由于腦出血的發(fā)生率和死亡率很高，預(yù)防腦出血是治療增齡相關(guān)性CSVD患者的主要目標(biāo)之一。培哚普利預(yù)防卒中復(fù)發(fā)研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke，PROGRESS）的事后亞組分析表明，在平均3．9年的隨訪中，無論既往高血壓等級如何，培哚普利均可有效降低CAA患者的血壓，且降低77%的CAA相關(guān)腦出血風(fēng)險[6]。因此，嚴(yán)格的血壓控制在增齡相關(guān)性CSVD治療中是必要的。

1．2 他汀類藥物治療 他汀類藥物治療是腦血管疾病的另一種常用方法。他汀類藥物具有降脂、抗炎和內(nèi)皮保護的特性。有關(guān)研究表明，對于增齡相關(guān)性CSVD患者，他汀類藥物可降低卒中復(fù)發(fā)、WMH進展和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險[7]。積極降低膽固醇水平預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）試驗顯示，使用阿托伐他汀80 mg/d在小血管疾病和大血管疾病組中預(yù)防缺血性卒中均有效。盡管他汀類藥物對缺血性卒中患者有益處，但由于腦出血風(fēng)險的存在，在腦出血和CAA的治療中使用他汀類藥物導(dǎo)致腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險增加。SPARCL試驗報告了，接受大劑量阿托伐他汀的患者，特別是CSVD患者的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險與安慰劑組相比增加了約3倍[8]。心臟保護研究也報道了他汀類藥物對缺血性卒中有保護作用，但增加了腦出血風(fēng)險[9]。意大利最近關(guān)于腦出血的多中心研究表明，他汀類藥物的使用與腦出血之間的關(guān)系在腦葉出血患者中更為明顯[10]。另外，其他觀察資料提示，CAA患者在服用他汀類藥物時更容易發(fā)生腦出血。因此，CAA患者使用他汀類藥物，應(yīng)進行個體化評估[11]。

2 抗血小板治療

一項對多中心隨機雙盲對照試驗的匯總分析表明，急性皮質(zhì)下梗死的CSVD給予阿司匹林單藥治療可降低30%卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[12]。SPS3試驗，還比較了單藥治療（阿司匹林325 mg/d）與雙重抗血小板治療（阿司匹林325 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d）對近期腔隙性梗死患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響，由于雙抗組出血事件發(fā)生率及全因死亡率顯著增加而提前終止[6]。該研究結(jié)果與目前的卒中二級預(yù)防指南建議一致，因此在腔隙性梗死患者中，除非有其他明確的適應(yīng)證，否則不應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷[13]。

抗血小板治療用于老年卒中患者，尤其是增齡相關(guān)性CSVD患者時，出血風(fēng)險的增加是主要的考慮因素。從這個意義上說，西洛他唑和曲福沙這兩種藥物值得關(guān)注。來自動物[14]和人類[15-16]的研究表明，西洛他唑引起的出血并發(fā)癥較阿司匹林少。阿司匹林或氯吡格雷可延長出血時間，西洛他唑則不延長出血時間。此外，在外周動脈疾病患者中，西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷合用時，出血時間沒有增加[17]。同時，西洛他唑具有內(nèi)皮保護作用，可防止缺血性卒中時的血腦屏障破壞[18]。在小鼠卒中模型中，西洛他唑通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性來保護缺血時腦部的微血管系統(tǒng)[19]。在西洛他唑預(yù)防繼發(fā)性卒中（Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke，CPSS）研究的亞組分析中，在治療腔隙性梗死后出血性卒中發(fā)生率方面，西洛他唑組明顯低于阿司匹林組[20]。因此，就老年高血壓增齡相關(guān)性CSVD患者出血性卒中的風(fēng)險而言，西洛他唑似乎比阿司匹林更安全。此外，動脈硬化可能使大腦小血管暴露于高動脈壓下，從而導(dǎo)致WMH的發(fā)生。據(jù)報道，西洛他唑可降低輕度WMH患者的腦動脈搏動性[21]。另外，三氟柳是一種效果與阿司匹林相似但出血并發(fā)癥較少的藥物，也可用于有出血傾向的小血管病患者（如多發(fā)性CMBs）[22]。

雙抗治療增加增齡相關(guān)性CSVD患者出血風(fēng)險已基本得到公認(rèn)，如何尋找合適的抗血小板藥物有效降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險并避免腦出血發(fā)生還需要進一步的研究。

3 溶栓治療

靜脈rt-PA常用于治療急性缺血性卒中。靜脈rt-PA的療效是通過溶栓介導(dǎo)的。與大動脈疾病或心源性栓塞不同，血栓的形成并不是腔隙性梗死的重要病理機制。因此，靜脈rt-PA在腔隙性梗死患者中的作用一直存在爭議。美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）rt-PA溶栓等多項研究表明，靜脈rt-PA對腔隙性梗死患者的效果并不比非腔隙性梗死患者差[23-25]。最近的一項納入195例腔隙性梗死患者的研究顯示，靜脈rt-PA治療組患者的預(yù)后（mRS 0～2分患者比例）較安慰劑組更好[26]。因此，目前的研究表明在腔隙性梗死患者中靜脈rt-PA治療同樣有效。

另一個爭議是，溶栓治療是否增加合并WMH或CMBs患者的出血風(fēng)險。研究人員發(fā)現(xiàn)，80歲以上、中度至重度WMH的增齡相關(guān)性CSVD患者，溶栓后出血風(fēng)險增加[27-28]。然而，出血風(fēng)險似乎并沒有超過靜脈rt-PA治療帶來的獲益。CMBs被認(rèn)為是一種具有出血傾向的狀態(tài)[29]，是衡量腦出血風(fēng)險的重要標(biāo)志。在溶栓前的卒中影像學(xué)出血風(fēng)險分析中，研究者對570例經(jīng)靜脈rt-PA治療的急性缺血性卒中患者發(fā)病后6 h內(nèi)的影像學(xué)資料進行了分析，評估基線T2*加權(quán)MRI圖像是否存在CMBs，終點定義為癥狀性腦出血。結(jié)果顯示，有86例（15．1%）患者合并CMBs，共計242個。合并CMBs患者溶栓后癥狀性腦出血發(fā)生率為5．8%，無CMBs患者為2．7%，但兩者無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[30]。這些數(shù)據(jù)表明，合并CMBs導(dǎo)致的癥狀性腦出血的風(fēng)險增加很小，并不能抵消溶栓帶來的獲益。另外一項包含790例患者的薈萃分析顯示了同樣的結(jié)論[31]。然而，由于多發(fā)性CMBs（≥5個）患者較少見，對于多發(fā)性CMBs患者溶栓治療風(fēng)險暫時沒有可靠的結(jié)論。

4 抗炎治療

炎癥近些年來被提出與增齡相關(guān)性CSVD的發(fā)病機制及病變發(fā)展相關(guān)。雖然目前正在進行評估抗炎藥物對其療效的研究，但迄今為止仍缺乏這類藥物有效的臨床證據(jù)[32]。在大鼠模型中，通過抗炎治療針對血腦屏障中的內(nèi)皮細(xì)胞的干預(yù)顯示出良好的結(jié)果，表明內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定可以逆轉(zhuǎn)白質(zhì)異常[33]，提示或許可以針對人類血腦屏障中內(nèi)皮細(xì)胞保護進行抗炎治療，從而治療增齡相關(guān)性CSVD。

CAA相關(guān)性炎癥（CAA-related inflammation，CAA-ri）是一種罕見的變異表現(xiàn)，臨床發(fā)病多在60～70歲，以Aβ血管沉積的免疫反應(yīng)為特征，與非炎癥散發(fā)的CAA相比，顯示更多樣的枕部不對稱的MRI WMH病灶和胃腸道內(nèi)Aβ-負(fù)載血管周圍淋巴細(xì)胞/巨噬細(xì)胞聚集[34]。值得注意的是，與散發(fā)性CAA相比，CAA-ri是可治療的，其對皮質(zhì)類固醇和（或）環(huán)磷酰胺等適當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委熡辛己玫姆磻?yīng)[35]。此外，有研究提示，將使用皮質(zhì)類固醇治療的CAA-ri患者在8個月內(nèi)分23次采集到的腦脊液樣本分為口服皮質(zhì)類固醇治療前（12例）和口服皮質(zhì)類固醇治療后（11例）兩組，檢測腦脊液中抗-Aβ42抗體、Aβ40、Aβ42和IL-8水平，發(fā)現(xiàn)免疫抑制治療可提高CAA-ri患者的腦脊液中抗-Aβ42抗體和IL-8的水平，提示它們可能是潛在的CAA-ri治療監(jiān)測的生物標(biāo)志物[36]。

5 展望

綜上所述，對于增齡相關(guān)性CSVD的治療，控制血管危險因素、抗血小板及溶栓治療降低缺血性卒中風(fēng)險的同時也增加了腦出血風(fēng)險，需要平衡二者關(guān)系從而保證治療的最大獲益?？寡字委熢鳊g相關(guān)性CSVD目前還缺乏有效的證據(jù)，針對CAA-ri抗炎治療是可行的，其對類固醇和（或）環(huán)磷酰胺均有良好的反應(yīng)。在世界范圍內(nèi)，增齡相關(guān)性CSVD影響著大多數(shù)老年人，但目前仍沒有特異性治療方法。影響病變進展的相關(guān)因子可能是合理的治療靶點，但目前對CSVD的發(fā)病機制認(rèn)識還不足。美國國立衛(wèi)生研究院啟動了一個名為MarkVCID的聯(lián)合研究小組，以進一步研究CSVD相關(guān)的生物標(biāo)志物。隨著對CSVD發(fā)病機制和生物標(biāo)志物認(rèn)識的不斷深入，希望未來研究出更多的特異性治療方法。