血清同型半胱氨酸聯(lián)合血小板與淋巴細胞比值預(yù)測卒中后抑郁的應(yīng)用價值

李亞強，張梅，薛敏，李靜，劉培培，陳光

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見并發(fā)癥，與卒中不良預(yù)后密切相關(guān)。由于PSD可以治療，早期識別及診斷對患者的臨床預(yù)后至關(guān)重要。研究表明，炎癥反應(yīng)在PSD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1]。血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）在揭示炎癥和血栓形成途徑方面具有優(yōu)勢，并且與單獨使用血小板或淋巴細胞計數(shù)相比，在預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化負荷方面有很好的作用[2]。既往研究顯示，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平、PLR是PSD的獨立影響因素[3-4]。然而，關(guān)于兩者聯(lián)合對PSD預(yù)測價值的研究未見報道。本研究探討入院時血清Hcy聯(lián)合PLR預(yù)測PSD的應(yīng)用價值。

1 研究對象和方法

1．1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2018年9月- 2019年9月安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中患者。納入標準：①年齡≥18歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》相關(guān)診斷標準[5]，并經(jīng)CT或MRI檢查確診；③發(fā)病7 d內(nèi)入院。排除標準：①既往有明確的抑郁病史，或抑郁癥家族史；②既往有精神障礙，或正在服用精神類藥物；③因認知障礙、意識障礙、聽力障礙、嚴重理解障礙或失語等不能配合完成檢查；④合并其他嚴重疾?。▏乐馗腥?、自身免疫學(xué)疾病、惡性腫瘤等）；⑤腦出血；⑥隨訪中退出或失訪。本研究經(jīng)安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：2018B15），所有患者均簽署知情同意書。

1．2 研究方法

1．2．1 資料采集及評定 記錄患者的一般臨床資料，包括人口學(xué)信息（年齡、性別、BMI），血管危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中史、吸煙、飲酒），實驗室指標（空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B、Hcy、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)），卒中梗死部位，入院時NIHSS評分。

高血壓：高血壓病史和新診斷的高血壓；糖尿病：糖尿病史和新診斷的糖尿??；卒中史：包括出血性和缺血性卒中；吸煙：連續(xù)或累計吸煙≥6個月，或少于6個月每天吸煙；飲酒：平均飲酒（乙醇）量≥40 g/d，連續(xù)或累計飲酒≥6個月。

1．2．2 血清Hcy、血小板、淋巴細胞計數(shù)測定 試驗對象于入院第2天晨起抽取空腹靜脈血樣本，分別儲存在一次性負壓真空血常規(guī)管（EDTA-K2抗凝）3 mL、一次性真空采血管促凝管4 mL。充分混勻后用全自動五分類血液細胞分析儀（儀器及試劑購自邁瑞南京生物技術(shù)有限公司）測定血小板和淋巴細胞計數(shù)，計算血小板與淋巴細胞比值。對真空采血管促凝管采用TD5A臺式低速離心機離心5 min（轉(zhuǎn)速4000 r/min）分離血清，采用免疫比濁法檢測Hcy水平（檢測儀器購自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司-全自動生化分析儀；檢測試劑購自重慶中元生物有限公司），嚴格按照試劑說明書進行操作。

1．2．3 抑郁診斷標準及分組 對所有入組患者以住院或門診方式隨訪3個月，抑郁依據(jù)患者臨床癥狀按照美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第5版（DSM-V）診斷標準進行診斷[6]。根據(jù)入組患者是否診斷抑郁，分為PSD組和對照組（卒中后非抑郁）。

1．3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗進行分析。符合正態(tài)分布計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，以是否出現(xiàn)抑郁為因變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析與PSD相關(guān)的因素。應(yīng)用ROC曲線分析比較Hcy、PLR及Hcy聯(lián)合PLR（并聯(lián)）預(yù)測PSD的應(yīng)用價值，曲線下面積越接近1表明預(yù)測價值越好。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者的基線特征比較

表2 PSD影響因素的多因素Logistic回歸分析

2 結(jié)果

共收治493例急性缺血性卒中患者，排除發(fā)病前診斷抑郁者12例，嚴重失語無法配合完成檢查者28例，因失訪或退出資料不完整者45例。最終納入408例患者，年齡范圍為40～86歲，平均年齡為65．86±8．61歲，其中男性203例（49．75%），女性205例（50．25%）。發(fā)病后隨訪3個月，診斷為抑郁的患者總數(shù)為162例（39．70%）。

2．1 兩組基線特征比較 與對照組相比較，PSD組飲酒史患者比例較低，關(guān)鍵部位（額葉、顳葉、基底節(jié)）梗死患者比例較高，入院時NIHSS評分較高，空腹血糖、Hcy水平及PLR較高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；余基線資料在兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2．2 PSD影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生抑郁為因變量（賦值：否=0，是=1），以基線資料中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，入院時NIHSS評分升高（OR1．422，95%CI1．291～1．565，P=0．023）、空腹血糖水平升高（OR1．120，95%CI1．014～1．236，P=0．046）、Hcy≥12．36 μmol/L（OR3．841，95%CI2．270～6．500，P＜0．001）、PLR≥127．92（OR5．197，95%CI3．040～8．886，P＜0．001）均為PSD的獨立危險因素（表2）。

2．3 Hcy、PLR預(yù)測PSD的ROC曲線 Hcy預(yù)測PSD的曲線下面積為0．779（95%CI0．726～0．819，P＜0．001），最佳界值為16．96 μmol/L，敏感度68．7%，特異度74．69%。PLR預(yù)測PSD的曲線下面積為0．766（95%CI0．721～0．811，P＜0．001），最佳界值為198．48，敏感度62．60%，特異度79．63%。Hcy聯(lián)合PLR預(yù)測PSD的曲線下面積為0．835（95%CI0．796～0．874，P＜0．001），敏感度64．5%，特異度88．27%（圖1）。

3 討論

PSD是急性缺血性腦血管病常見的并發(fā)癥之一，既往研究報道PSD的發(fā)生率為18．5%～51．2%[7]。本研究發(fā)現(xiàn)PSD在入院后3個月的發(fā)生率為39．7%，與既往研究基本符合。這可能與PSD的判定時間、心理評估方法以及判定標準不同相關(guān)，PSD的診斷是—個動態(tài)過程，不同時間點對于卒中后抑郁的發(fā)病率有重要影響。既往研究顯示，入院時NIHSS評分、血糖、卒中嚴重程度、偏癱、失語和顱內(nèi)動脈粥樣硬化、關(guān)鍵部位梗死與PSD相關(guān)[8-9]。本研究也發(fā)現(xiàn)入院時NIHSS評分、空腹血糖水平升高均為PSD的獨立危險因素。

本研究顯示，PSD患者入院時Hcy水平明顯高于非PSD患者。ROC模型分析結(jié)果顯示，Hcy預(yù)測PSD的曲線下面積為0．779，最佳界值為16．96 μmol/L時，預(yù)測PSD價值較好。既往研究中，Li等[10]研究納入238例急性缺血性卒中患者隨訪3個月，結(jié)果顯示入院時血清Hcy升高與發(fā)生抑郁顯著相關(guān)；Cheng等[3]對259例卒中患者進行為期一年的隨訪發(fā)現(xiàn)，Hcy為PSD的危險因素。也有研究顯示，入院時血清Hcy與卒中后2個月發(fā)生抑郁無明顯相關(guān)[11]，這可能和樣本量較小，統(tǒng)計方法、研究終點時間不同有關(guān)。Hcy可能通過以下途徑增加PSD風險：①正常情況下，Hcy甲基化生成具有天然抗抑郁作用的S腺苷蛋氨酸，而卒中患者血清異常升高的Hcy使得體內(nèi)S腺苷甲硫氨酸生成減少，甲基化代謝不足，從而影響單胺類遞質(zhì)的代謝，而單胺類遞質(zhì)與抑郁之間密切相關(guān)；②血清高Hcy和氧化應(yīng)激增加可能在抑郁癥的發(fā)病機制中起重要作用，Hcy可能通過改變神經(jīng)遞質(zhì)而引起抑郁癥狀[12]。

圖1 Hcy、PLR預(yù)測卒中后抑郁的ROC曲線

PLR是一種易于計算的全身炎癥標志物，本研究發(fā)現(xiàn)入院時高PLR是卒中后3個月發(fā)生抑郁的獨立預(yù)測因素，與既往研究一致[4]。此外，本研究ROC模型分析結(jié)果顯示，其預(yù)測PSD的曲線下面積為0．766，最佳界值為198．48，預(yù)測抑郁的敏感度達62．60%，可成為PSD的有效預(yù)測指標。既往研究顯示，血小板活化在包括抑郁在內(nèi)的精神障礙性疾病中發(fā)揮重要作用，同時也是心腦血管疾病發(fā)病率增加的危險因素[13]。當發(fā)生急性缺血性卒中時，血小板功能異常，血小板過度激活和聚集可能導(dǎo)致血栓形成和血管阻塞，進而導(dǎo)致血管事件[14]。急性缺血性卒中期間應(yīng)激反應(yīng)會導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，而皮質(zhì)醇分泌增加導(dǎo)致淋巴細胞濃度相對降低[15]。梗死區(qū)域炎性介質(zhì)通過激活巨噬細胞產(chǎn)生大量活化血小板，然而活化血小板通過促炎因子調(diào)控內(nèi)皮細胞通透性，招募單核細胞遷移和聚集，從而增強炎癥反應(yīng)[16]。其次，炎癥誘導(dǎo)活化的血小板內(nèi)部致密顆粒釋放5-羥色胺。而5-羥色胺在抑郁癥形成中發(fā)揮著重要作用。同時來源于活化血小板的促炎癥因子，參與啟動、維持和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在抑郁的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

Hcy聯(lián)合PLR對PSD預(yù)測價值既往尚未見報道，本研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合的ROC曲線下面積為0．835，敏感度64．5%，特異度88．27%，較單獨使用預(yù)測價值更好。本研究也存在以下局限性：第一，樣本量較小，入組患者為單中心來源，且排除了有嚴重功能障礙的患者，可能造成選擇偏倚；第二，PLR、Hcy只記錄了入院階段的數(shù)據(jù)，無法評估動態(tài)PLR、Hcy與PSD的關(guān)系；第三，反映炎癥和氧化應(yīng)激的實驗室指標檢測有限，尚不能完全體現(xiàn)PSD發(fā)生過程的病理生理機制，今后需要對更多相關(guān)指標進行檢測。