卒中后淡漠綜合征的研究進展

王少朋 趙弘軼 王諾 遲麗屹 黃勇華

隨著人類平均壽命的不斷延長和人們對卒中認識的逐漸提高，同時卒中單元的實施和血管內(nèi)治療的使用，急性卒中的治療效果已經(jīng)明顯改善，與急性卒中有關(guān)的病死率下降，輕、中度殘疾者的比例增加[1-2]。當前，對于卒中后研究主要集中于運動和感覺障礙、語言障礙、視空間障礙和日常生活受損等方面。然而，長期觀察和隨訪顯示，卒中生存者中相當一部分患者受到心理困擾和精神疾病的影響，其中卒中后淡漠綜合征較常見，約占卒中后患者人數(shù)的1/3[3]。因卒中后淡漠綜合征缺乏準確定義和診斷標準，可能會給患者參與功能康復(fù)、融入家庭生活和隨后的社會重新整合帶來困擾，使家屬及其照料者的負擔(dān)加重，甚至耽誤患者的卒中二級預(yù)防和增加其病死率[4-6]。因此，卒中后淡漠綜合征的定義以及對其識別、預(yù)防和治療等應(yīng)被臨床醫(yī)務(wù)工作者所熟知，以更好地為卒中后淡漠綜合征患者服務(wù)。

1 淡漠的概念

淡漠首先由Marin[7]于1991年引入神經(jīng)病學(xué)，主要指動機缺乏，被定義為“不能歸因于意識水平下降、認知功能損害或情感障礙造成的動機缺乏或減少?！盨tarkstein和Leentjens認為淡漠是對目標導(dǎo)向的行為、認知或情感的缺乏[8]。雖然目前尚缺乏確切的定義，但神經(jīng)和精神疾病患者出現(xiàn)淡漠越來越多。因此Drijgers等[9]強調(diào)了對這些標準達成共識的重要性，以便于未來能夠正確評估淡漠的影響以及對其進行合理的治療。

2 卒中后淡漠綜合征

淡漠的概念在精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊中被定義為人格改變的一種[10]，并未給予確切的定義。因此，目前關(guān)于淡漠及卒中后淡漠綜合征暫無標準定義。通常，卒中后淡漠綜合征指卒中后發(fā)生的情感障礙綜合征，可存在于卒中后任何時期。Eurelings等[11]研究顯示，淡漠綜合征在卒中后較常見，甚至在部分患者中可能占主導(dǎo)地位。其主要表現(xiàn)為目標導(dǎo)向行為的減少(如缺乏努力、主動性)、目標導(dǎo)向認知的減少(表現(xiàn)為興趣下降，缺乏計劃和目標，缺乏關(guān)注自己的健康狀況或功能狀況)、目標導(dǎo)向情緒的減少(表現(xiàn)為平坦的情緒，情緒淡漠和對重要生活事件的有限反應(yīng))，其核心特征為動機的缺乏或喪失。

2.1 流行病學(xué)

研究證實，在卒中的不同階段，卒中后淡漠綜合征的發(fā)病率不同，其中，急性卒中和慢性卒中急性發(fā)作后淡漠的發(fā)病率為15.2%～42.0%[12]，發(fā)病率不同可能與目標人群、研究類型、樣本量及評估時間的選擇等相關(guān)。36%～41%的患者在急性期患有淡漠，并在隨訪1年時保持靜態(tài)發(fā)展[13]。大多數(shù)情況下，淡漠出現(xiàn)在卒中亞急性期和慢性期[14]。因此，Brodaty等[15]的縱向研究顯示，經(jīng)過5年隨訪，卒中患者的淡漠患病率自26.7%增至38.6%，并且其嚴重程度增加，其原因可能是隨著時間的推移，由腦血管病變的不斷積累造成。van Almenkerk等[16]研究證實卒中相關(guān)淡漠具有高發(fā)病率，且發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)?？傊?，需要針對卒中后淡漠綜合征進行大規(guī)模臨床流行病學(xué)研究。

2.2 發(fā)病部位

相關(guān)文獻報道，卒中后淡漠綜合征患者病變部位主要位于額葉、基底節(jié)區(qū)，同時可累及腦干、顳葉、大腦皮質(zhì)[17]。一項Meta分析研究顯示，卒中后淡漠綜合征與左半球病變程度顯著相關(guān)(OR=1.16,95%CI：0.62～2.18,P=0.005)，可能累及左前額—皮質(zhì)下環(huán)路，并且與腦室周圍白質(zhì)高信號相關(guān)(OR=2.1,95%CI：1.1～4.0,P=0.034)[18]。此外，梗死體積較大且較多病變灶也與卒中后淡漠綜合征相關(guān)(OR=3.9,95%CI：1.4～ 10.5,P=0.002)[19]。Kang和Kim等[20]研究結(jié)果表明，當卒中損傷額極、直回、胼胝體、扣帶回或上額葉時，淡漠更常見。另一項研究結(jié)果表明，腦橋梗死是卒中后淡漠綜合征的高風(fēng)險因素(OR=1.370,95%CI：1.177～1.593,P<0.01)，是腦梗死3個月后淡漠綜合征發(fā)生的獨立預(yù)測因子(OR=1.226,95%CI：1.004～1.497,P=0.046)[21]。然而，多數(shù)系統(tǒng)評估卒中后淡漠綜合征的患者中，提示卒中的解剖部位(OR=0.84,95%CI：0.44～1.59,P=0.635)和體積(OR=1.00，95%CI：1.00～1.00,P=0.076)與淡漠無關(guān)[17-22]。

2.3 發(fā)病機制

一些研究試圖揭示卒中后淡漠綜合征的發(fā)病機制，但目前尚未完全闡釋清楚，相關(guān)的病理生理機制和遺傳機制如下。

2.3.1病理生理機制：淡漠綜合征是卒中后公認的一種精神特征表現(xiàn)，其產(chǎn)生主要涉及前額葉—皮質(zhì)下環(huán)路。環(huán)路的信息從前額葉皮質(zhì)發(fā)出，經(jīng)腹側(cè)紋狀體、腹側(cè)蒼白球和丘腦的背內(nèi)側(cè)核，再回到前額葉皮質(zhì)。淡漠綜合征主要包括行為型、認知型和情緒型，不同類型可能存在不同的病理生理機制，其中情緒型可能與前額葉邊緣區(qū)域(眶額葉前皮質(zhì))和基底核(腹側(cè)紋狀體)的損害有關(guān)，認知型可能與前額葉(背側(cè))和基底核(背側(cè)尾狀核)損害有關(guān)，行為型可能與內(nèi)側(cè)蒼白球和邊緣系統(tǒng)損害有關(guān)[23]。Kos等[24]的系統(tǒng)綜述表明，將單一結(jié)構(gòu)的變化解釋為復(fù)雜的額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能障礙，是一個僅憑經(jīng)驗確定的推論，卒中后淡漠綜合征的神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)研究無法證明是一致的關(guān)聯(lián)模式。因此，關(guān)于卒中后淡漠綜合征的病理生理機制尚待進一步研究。

2.3.2遺傳機制：遺傳因素對卒中后淡漠綜合征可產(chǎn)生一定影響。一項關(guān)于淡漠與載脂蛋白ε4等位基因(APOE3/4)之間關(guān)聯(lián)的橫斷面證據(jù)表明，APOE3/4攜帶者與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)患者淡漠發(fā)生風(fēng)險增加2倍有關(guān)，且APOE3/4基因型與神經(jīng)精神癥狀的相互作用可預(yù)測癡呆的進展[25]。其他在淡漠遺傳學(xué)方面的假設(shè)性研究，如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)基因，是一種多巴胺相關(guān)基因，COMT多態(tài)性在前額葉認知功能的調(diào)節(jié)中起作用，其變異影響神經(jīng)精神量表的內(nèi)表型[26]。一項評估與多巴胺能神經(jīng)傳遞有關(guān)的特定基因中的4種功能性單核苷酸多態(tài)性與通用人群中淡漠之間關(guān)聯(lián)性的病例對照研究結(jié)果表明，COMT基因(rs4680)單核苷酸多態(tài)性的次要等位基因和微小平行基因型與淡漠風(fēng)險較低有關(guān)[27]。然而，需要進一步的功能分析以闡明其聯(lián)系的生物學(xué)合理性。

2.4 診斷

2009年，在包括歐洲精神病學(xué)協(xié)會、歐洲阿爾茨海默病聯(lián)盟和協(xié)會成員在內(nèi)的共識會議上提出了一套新的淡漠診斷標準[28]。Mulin等[29]于2011年將淡漠診斷標準進行了更新。2018年國際共識小組提出了新的診斷標準(表1)[30]，該診斷標準與以前版本保持了相同的總體架構(gòu)(標準A～D)，但也進行了較大修改，如標準A中，術(shù)語動機被目標導(dǎo)向行為所取代，與動機相比，目標導(dǎo)向行為更容易觀察和描述。標準B中，將社交聯(lián)系作為一個單獨的維度(B3)，將淡漠的行為和認知領(lǐng)域納入B1。診斷標準的修訂不是主要用于基礎(chǔ)研究， 而是為了改善臨床描述，從而評估臨床研究領(lǐng)域和日常臨床實踐中神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的淡漠。臨床實踐中對這些標準的驗證將確定這種三維結(jié)構(gòu)是否有意義，以及哪些例子是每個維度最常見的。

2.5 常用淡漠評估量表

目前用于測量神經(jīng)和精神疾病中淡漠嚴重程度的量表見表2。實際情況中，淡漠有多種形式，而量表在評估不同形式的淡漠時存在一定的局限性，需要明確的基礎(chǔ)理論來闡釋神經(jīng)行為障礙的發(fā)生機制和制定有效的評估措施。

2.6 卒中后淡漠綜合征的管理

卒中后淡漠綜合征的治療需要綜合評判，目前傾向于綜合性治療，包括藥物治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)和非藥物治療等。

2.6.1藥物治療：目前，治療卒中后淡漠綜合征的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、多巴胺能受體激動劑等。研究未發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物可以改善淡漠[36]，有研究報道其甚至可能使淡漠惡化[37]。Kishi等[38]的Meta分析中分析了鹽酸美金剛治療AD患者的情感淡漠，認為鹽酸美金剛可以改善淡漠(標準化均數(shù)差為-0.04，95%CI：-0.13～0.05;P=0.35，I2=46%)，并且不會惡化其他陰性癥狀。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究采用小劑量哌醋甲酯(20 mg/d)治療輕、中度AD患者的淡漠，結(jié)果表明其可以減少淡漠評估量表評分和減輕淡漠程度[39]。另有報道采用多巴胺受體激動劑羅匹尼羅治療卒中后(蒼白球病變)情感淡漠12周，結(jié)果顯示，與對照組比較，淡漠明顯減退(P<0.01)[40]。奈非西坦為治療AD淡漠新的藥物，其可增強煙堿膽堿能和N-甲基-D-天冬氨酸受體活性。一項隨機對照試驗提供了卒中后人群的數(shù)據(jù)，表明奈非西坦治療情感淡漠有效(OR=1.2,95%CI：-14.8～17.2,P=0.43)[41]。

表1 淡漠綜合征診斷標準2018[30]

表2 淡漠常用量表及其特征

未來應(yīng)該著眼于建立以淡漠為主要目標和結(jié)局的標準化和系統(tǒng)化的研究，并利用神經(jīng)影像學(xué)和生物標志物的進步來更好地理解淡漠與治療反應(yīng)之間的關(guān)系。

2.6.2神經(jīng)調(diào)節(jié)：目前正在評估神經(jīng)調(diào)節(jié)方法如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)治療淡漠的作用。一項研究顯示，在慢性卒中的淡漠患者中，應(yīng)用高頻率的rTMS可能對卒中后淡漠有效，與對照組比較，rTMS治療后患者的相關(guān)淡漠評分明顯降低[(9.3±6.0)分比(15.9±6.3)分，P<0.05)[42]。一項關(guān)于tDCS治療AD患者淡漠的單中心、隨機雙盲臨床試驗中，通過比較基線測量值與停止治療后1個月記錄的測量值，顯示主要終點的淡漠量表評分顯著改善[43]。

總之，神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)提供了一種干預(yù)卒中后淡漠的新方法。

2.6.3非藥物管理：包括音樂、運動、多感官刺激、寵物療法、蒙臺梭利教育方法和特殊護理單位等方法，一般需要根據(jù)患者的需求個體化管理。然而，由于研究標準普遍較低，這些干預(yù)措施的有效性證據(jù)有限。未來的研究可能需要更精心的設(shè)計，以適應(yīng)個體化的治療方案。

綜上所述，淡漠綜合征是卒中后一種常見神經(jīng)精神障礙癥狀，其嚴重影響患者的康復(fù)和生活質(zhì)量。早期發(fā)現(xiàn)卒中后淡漠綜合征，并給予及時有效的干預(yù)和治療，對促進患者各方面功能恢復(fù)大有裨益。為提高對淡漠的更深刻認識，應(yīng)重點關(guān)注大腦-行為之間的關(guān)系以及神經(jīng)精神癥狀與卒中之間的相互關(guān)系。