血清生長(zhǎng)激素釋放肽對(duì)膿毒癥并發(fā)腦病的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

趙麗麗，成熙蕓

作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 202150

膿毒癥屬于臨床危重癥，其由感染導(dǎo)致且一旦發(fā)生后將遵循自身病理過(guò)程，可導(dǎo)致病人多臟器功能障礙甚至死亡。膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一，其在膿毒癥病人中的發(fā)病率約為9%～71%，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能涉及線粒體功能凋亡、血腦功能屏障損傷、氧化應(yīng)激等多個(gè)環(huán)節(jié)［1-2］。SAE被證實(shí)是膿毒癥病人預(yù)后不良的重要因素之一，故早期篩查SAE 高危人群并采取針對(duì)性措施避免或降低其發(fā)生率，對(duì)膿毒癥病人的治療結(jié)局優(yōu)化具有重要意義。生長(zhǎng)激素釋放肽（Ghrelin）是機(jī)體產(chǎn)生的腦腸肽，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與重癥急性胰腺炎［3］等炎癥性疾病相關(guān)，且與慢性腦供血不足［4］等腦部疾患也相關(guān)。同時(shí)余國(guó)亮［5］的研究在SAE 病人中發(fā)現(xiàn)血清Ghrelin 水平與病人腦損傷程度直接相關(guān)，但關(guān)于Ghrelin 水平是否對(duì)SAE 出現(xiàn)存在早期預(yù)測(cè)價(jià)值、相關(guān)研究涉及極少。本研究以此為切入點(diǎn)探討SAE出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素及血清Ghrelin 對(duì)其早期預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為后續(xù)膿毒癥病人SAE 發(fā)生率降低等提供更多參考手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月至2020 年1 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院收治的膿毒癥病人163 例作為膿毒癥組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［6］中對(duì)膿毒癥的定義；（2）首次確診并接受治療；（3）病人年齡≥18 周歲；（4）全程配合治療及檢查、直系親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒癥發(fā)病前即存在基礎(chǔ)性腦部疾患；（2）合并抑郁癥、精神分裂癥等精神疾患；（3）合并惡性腫瘤性疾病、基礎(chǔ)性嚴(yán)重心肝腎功能不全等可能影響膿毒癥病情轉(zhuǎn)歸的其他疾??；（4）妊娠或者哺乳期女性。選取同期在本院進(jìn)行體檢的健康志愿者150 例作為正常對(duì)照組，既往無(wú)腦病病變史、各項(xiàng)檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)、本人簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 SAE 發(fā)生情況及診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)入院28 d 膿毒癥病人SAE 發(fā)生情況將其分為SAE 組、非SAE組。SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）膿毒癥病人出現(xiàn)意識(shí)障礙（采用ICU 意識(shí)模糊評(píng)估法［7］評(píng)估意識(shí)障礙），且意識(shí)障礙在膿毒癥發(fā)生同時(shí)或者確診后出現(xiàn)、與膿毒癥存在直接關(guān)聯(lián)；（2）排除其他可引起病人出現(xiàn)意識(shí)障礙的疾病或情況，如顱內(nèi)感染、腦出血、腦卒中、代謝性腦病、精神病史、使用鎮(zhèn)靜藥物史、毒物中毒、低血壓、低血糖、肝功能衰竭等。

1.3 臨床資料收集 收集所有入組膿毒癥病人的臨床資料，包括一般資料：性別、年齡、入院時(shí)急性生理與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation scoring systemⅡ，APACHEⅡ）、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒）、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、腎功能不全），實(shí)驗(yàn)室資料：入院時(shí)S100B 蛋白（S100B）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、Ghrelin水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 對(duì)文中數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。計(jì)量資料的兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。膿毒癥病人SAE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素采用logistics 回歸分析。血清Ghrelin 水平對(duì)膿毒癥病人SAE 發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥組、正常對(duì)照組血清Ghrelin 水平的比較 膿毒癥組病人血清Ghrelin 的水平為（705.32±184.29）μg/L、正常對(duì)照組血清Ghrelin 的水平為（526.19±100.27）μg/L。膿毒癥組病人血清Ghrelin的水平高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 膿毒癥病人SAE 發(fā)生危險(xiǎn)因素的單因素分析 163 例膿毒癥病人中，入院28 d 內(nèi)出院SAE 46例（28.22%）。單因素分析發(fā)現(xiàn)：SAE 組、非SAE 組病人的性別、年齡、生活習(xí)慣、合并癥分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；入院時(shí)APACHE Ⅱ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin 的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 膿毒癥163例膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）發(fā)生危險(xiǎn)因素的單因素分析

2.3 膿毒癥病人SAE 發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素分析 將膿毒癥病人入院28 d 內(nèi)SAE 發(fā)生作為因變量（0=非SAE，1=SAE），單因素分析中具有差異的指標(biāo)如入院時(shí)APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin作為自變量納入logistics 回歸模型中進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：入院時(shí)APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin 較高分別是膿毒癥病人SAE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 膿毒癥163例SAE發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素分析

2.4 入院時(shí)Ghrelin 水平對(duì)SAE 的預(yù)測(cè)價(jià)值 入院時(shí)Ghrelin 水平預(yù)測(cè)SAE 的最佳截?cái)嘀禐?02.80μg/L，AUC 為0.748，95%CI（0.66，0.83），Z=9.85，靈敏度、特異度分別為64.10%、65.22%。

3 討論

SAE是指完全由膿毒癥所致的大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，并發(fā)SAE 的膿毒癥病人治療難度及病死率均增加，積極避免SAE 發(fā)生是降低膿毒癥病人死亡率、優(yōu)化其治療結(jié)局的關(guān)鍵所在。Ghrelin 作為一種腦腸肽近年受到較多關(guān)注，Mesgari-Abbasi 等［8］的研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合癥病人血清Ghrelin 水平異常增高；分泌性中耳炎病兒［9］血清Ghrelin 水平在腺樣體切除術(shù)后出現(xiàn)明顯下降，上述結(jié)果均提示Ghrelin 可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)。而關(guān)于Ghrelin 與腦損傷的研究也有開展，如陳翠等［10］的研究明確指出Ghrelin與腦功能障礙間存在緊密聯(lián)系，可通過(guò)對(duì)各種信號(hào)通路的調(diào)控，改變其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)水平而發(fā)揮腦功能保護(hù)作用。

文中膿毒癥病人入院早期血清Ghrelin 的水平較健康志愿者出現(xiàn)異常增高，且在SAE病人中Ghrelin 明顯高于非SAE 組，初步提示Ghrelin 的高表達(dá)參與SAE 的發(fā)生。Ghrelin 在多個(gè)研究中被發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)保護(hù)作用，如Liu 等［11］的研究發(fā)現(xiàn)在缺氧-葡萄糖剝奪/再灌注損傷后期Ghrelin 可促進(jìn)皮層神經(jīng)元生長(zhǎng)；Gorbunov、King［12］發(fā)現(xiàn)Ghrelin 治療可降低小鼠全身電離輻射合并燒傷后顱內(nèi)出血的發(fā)生率。文中SAE 組病人入院早期血清Ghrelin 水平的變化推測(cè)與膿毒癥波及神經(jīng)組織后反應(yīng)性刺激神經(jīng)元保護(hù)因子Ghrelin 的大量釋放相關(guān)。進(jìn)一步經(jīng)logistics 回歸分析證實(shí)，入院時(shí)血清Ghrelin 水平較高是SAE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Ghrelin 水平增加幅度與機(jī)體炎癥應(yīng)激程度存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)［13-15］，這可能是高水平的Ghrelin 促使膿毒癥病人腦病并發(fā)癥出現(xiàn)的本質(zhì)原因之一。其他影響ASE 發(fā)生的因素包括入院時(shí)APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT，與既往不同研究［16-18］中的報(bào)道結(jié)果基本吻合。

鑒于膿毒癥病人腦病并發(fā)癥出現(xiàn)的嚴(yán)重危害性，尋找可早期篩查SAE 高危人群的敏感指標(biāo)用于個(gè)體化治療方案的制定十分有必要。上文中已經(jīng)明確入院早期血清Ghrelin 水平與SAE 存在密切關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步經(jīng)ROC 分析發(fā)現(xiàn)：入院時(shí)Ghrelin 水平預(yù)測(cè)SAE 的最佳截?cái)嘀禐?02.80 μg/L，AUC 為0.748［95%CI（0.66，0.83）］，靈敏度、特異度分別為64.10%、65.22%。上述結(jié)果中入院時(shí)血清Ghrelin預(yù)測(cè)SAE 的靈敏度、特異度均相對(duì)理想，提示該指標(biāo)在SAE 的早期預(yù)警中具有肯定作用，可能在日后臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用。

綜上所述，膿毒癥病人入院后SAE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一是血清Ghrelin 水平較高，且具體水平值對(duì)SAE 具有早期預(yù)警價(jià)值，可能成為后續(xù)膿毒癥病人SAE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療方案細(xì)化等重要參考指標(biāo)之一。