以甲狀旁腺功能減退為表型的DiGeorge綜合征1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

師叢，閆小莉，葉新華

作者單位：1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒內(nèi)科，甘肅 蘭州 730030

DiGeorge綜合征（DGS）于1968年首次描述為原發(fā)性免疫缺陷，是由于22q11.2 的微缺失造成胚胎發(fā)育過程中第三和第四咽囊發(fā)育異常所致。其臨床特征主要包括胸腺缺失或發(fā)育不良、心臟異常、低鈣血癥和甲狀旁腺發(fā)育不全［1］，現(xiàn)報告1 例以甲狀旁腺功能減退為表型的DiGeorge綜合征。

1 病例資料

1.1 病例概況 病兒男，10歲，2020年6月主因“間斷可疑抽搐10 余天”就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院兒科。病兒于2016 年7 月確診“甲狀旁腺功能減退癥”后規(guī)律口服“骨化三醇及鈣劑”治療3年余，半年前自行停藥。于2020 年6 月因“活動”后再次出現(xiàn)可疑抽搐，表現(xiàn)為雙眼緊閉、雙上肢抖動，無口吐白沫、牙關(guān)緊閉、四肢強直，小便失禁2次，每次持續(xù)約2 min 后自行緩解，平時無手足麻木、抽搐。為求進(jìn)一步診治收住我科病房。自發(fā)病以來，神志清、精神尚可，無咳嗽、鼻塞、流涕，無嘔吐、腹痛、腹瀉等不適，飲食、睡眠可，大小便正常。

1.2 既往史 2016 年7 月（6 歲）因突發(fā)抽搐：表現(xiàn)為意識不清、雙手抖動、雙目緊閉，無口吐白沫、大小便失禁、舌咬傷，約1 mim 后自行緩解，就診我院，查鈣1.39 mmol/L（參考值2.13～2.70 mmol/L），磷1.49 mmol/L（參考值0.81～1.45 mmol/L），甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）11.0 ng/L（參考值16～87 ng/L），甲狀腺超聲示：甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)低回聲結(jié)界（TI-RADSⅡ級）（內(nèi)部回聲欠均勻，雙側(cè)葉內(nèi)可見1 數(shù)個大小不等的低回聲區(qū)，邊界清，形態(tài)規(guī)則，其中左側(cè)葉較大一約2 mm×1 mm，右側(cè)葉較大一約2 mm×1 mm）。頭顱MRI 提示腦實質(zhì)未見異常。考慮“甲狀旁腺功能減退癥”，病情好轉(zhuǎn)出院，院外規(guī)律口服骨化三醇及鈣劑3年余。2018年我院行腹股溝斜疝修補術(shù)史。

1.3 生長發(fā)育史 病兒足月順產(chǎn)，母孕期體健，無特殊藥物用藥史，出生體重、身長不詳，智能發(fā)育較正常同齡兒童落后。

1.4 體格檢查 發(fā)育尚可，智能落后，神志清，精神可，長臉等輕微特殊面容，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。小陰莖畸形，神經(jīng)反射未見明顯異常，無雞胸、漏斗胸及串珠胸、O型腿及X型腿等。

1.5 輔助檢查 血磷3.07 mmol/L（參考值：0.81～1.45 mmol/L），血鈣1.27 mmol/L（參考值：2.13～2.70 mmol/L）；24 h 尿磷13.5 mmol/24 h（參考值：23～48 mmol/24 h），24 h 尿鈣0.2 mmol/24 h（參考值：2.5～7.5 mmol/L）；25 羥維生素D 測定9.488μg/L；甲狀旁腺激素i PTH 9.57 ng/L（參考值：16～87 ng/L）；心電圖示：（1）竇性心動過速；（2）電軸不偏；（3）大致正常心電圖。4 h 視頻腦電圖示：異常兒童腦電圖：睡眠期中央?yún)^(qū)、頂區(qū)、枕區(qū)、顳區(qū)為主少量中-高波幅棘波、棘慢波發(fā)放，右側(cè)顯著。背景中額極、前額區(qū)及前顳區(qū)存在大量快波。甲狀腺B超（含頸部、鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)）示：（1）甲狀腺彌漫性病變；（2）雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)；（3）雙側(cè)鎖骨上區(qū)未探及淋巴結(jié)（多次甲狀腺超聲均提示甲狀旁腺未探及）。泌尿系統(tǒng)超聲示：雙腎、膀胱顯示部分未見明顯異常。頭顱CT 平掃示：（1）雙側(cè)額頂枕葉皮層下、基地節(jié)區(qū)、右側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)鈣化灶；（2）雙側(cè)篩竇、上頜竇炎癥。頭顱MR+MRA+MRV 示：（1）腦實質(zhì)MR 平掃及DWI 未見明顯異常；（2）腦血管MRA、MRV 未見明顯異常；（3）雙側(cè)上頜竇炎、篩竇炎。肌電圖：未見肯定神經(jīng)源性或肌源性損害。

1.6 基因檢查 結(jié)合該病兒有低鈣抽搐、甲狀旁腺功能減退、智力發(fā)育異常、腹股溝疝氣及小陰莖畸形等多系統(tǒng)異常，建議行基因檢測。經(jīng)病兒近親屬知情同意后，于2020年6月16日委托上海捷易生物科技有限公司，長沙捷易健康醫(yī)學(xué)檢驗實驗室進(jìn)行檢測，抽取病兒靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管混勻后提取外周血行臨床全外顯子檢測項目，檢測區(qū)域為：人類基因組中約21 000 個基因的外顯子區(qū)域及外顯子兩側(cè)翼20 bp 區(qū)域。通過對該病兒的全外顯子測序數(shù)據(jù)進(jìn)行拷貝數(shù)變異（CNV）預(yù)測，提示與病兒臨床表現(xiàn)型相關(guān)的罕見致病性CNV：染色體22q11.2（chr22：18893857-20367790）位置共計1.47 Mb的拷貝數(shù)雜合缺失；此拷貝數(shù)缺失為致病性拷貝數(shù)變異，涉及基因為CDC45/COMT/DGCR2/DGCR6/DGCR8/GP1BB/HIRA/TBX1//TNAGO2/PRODH/SLC25AI/SEPTIN5/UFDIL 等，主要與22q11.2微缺失相關(guān)。

1.7 診斷方面 DiGeorge 綜合征伴甲狀旁腺功能減退、繼發(fā)性癲癇。

1.8 治療方面 根據(jù)病兒頭顱CT、腦電圖及臨床表現(xiàn)診斷為繼發(fā)性癲癇，給予左乙拉西坦抗癲癇，根據(jù)病兒實驗室檢查結(jié)果，予以輸注葡萄糖酸鈣及口服骨化三醇等治療后，5 d 后復(fù)查離子鈣1.53 mmol/L，病兒再無抽搐發(fā)作，病情好轉(zhuǎn)后出院，院外繼續(xù)口服藥物治療，隨訪半年，家屬訴病兒院外病情穩(wěn)定，無抽搐發(fā)作，我院門診復(fù)查離子鈣波動于1.54～2.19 mmol/L。目前定期我科門診隨訪。

2 結(jié)果

以“22q11.2 微缺失綜合征”和“低鈣血癥”及“22q11.2 deletion syndrome”和“hypocalcemia”為檢索詞，分別檢索中國知網(wǎng)和Pubmed 數(shù)據(jù)庫（建庫至2021 年5 月），檢索到可獲得的中文文獻(xiàn)5 篇，英文全文文獻(xiàn)共299 篇，其中國內(nèi)有8 例以低鈣血癥表現(xiàn)為表現(xiàn)的22q11.2 微缺失綜合征，國外共檢出155例相關(guān)病例報道，均通過基因檢測明確存在“22q11.2 缺失”基因致病突變。相關(guān)研究表明甲狀旁腺功能減退可能與22q11.2 微缺失綜合征病兒發(fā)生低鈣血癥相關(guān)，臨床存在低鈣抽搐，血清甲狀旁腺激素減低等，經(jīng)積極補鈣等對癥處理后，血鈣可逐漸升高，但均難以達(dá)到正常水平，且易反復(fù)出現(xiàn)低鈣等表現(xiàn)。關(guān)于其可引起的其他內(nèi)分泌問題仍需進(jìn)一步研究。

3 討論

22q11.2 染色體缺失1.5～3 Mb 半合子缺失，導(dǎo)致TBX1、CRKL 和MAPK1 基因單倍體功能不足引起一組綜合征，稱為22q11.2微缺失綜合征，22q11.2缺失綜合征為一個籠統(tǒng)的術(shù)語，描述了各種臨床表型，亦稱為腭-心-面綜合征（velocardiofacial syndrome，VCFS），圓椎動脈干-異常面容綜合征（conotruncal anomaly face syndrome，CAFS），Di-George 綜合征（DiGeorge syndrome，DGS），Opitz GBBB 綜合征（Opitz GBBB syndrome）［2］，除此之外，多年來，臨床確診的部分22q11.2 微缺失綜合征患者除主要表型外同時伴有異常臨床表現(xiàn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為剩余的22q11.2 單倍體等位基因上的基因存在突變，導(dǎo)致隱性疾病的同時發(fā)生，已發(fā)現(xiàn)具有常染色體隱性突變的基因有PRODH、SLC25AL、CDC45、GP1BB、TANGO2 等基因［3］。22q11.2 微缺失綜合征發(fā)病率約為1/3 000 至1/6 000［4-5］?，F(xiàn)已知22q11.2微缺失綜合征累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)廣泛，主要涉及面部畸形、先天性心臟異常、腭咽閉合不全伴或不伴腭裂、胸腺發(fā)育不全、免疫缺陷、甲狀旁腺發(fā)育不全、生長發(fā)育遲緩、認(rèn)知遲緩及學(xué)習(xí)障礙、精神障礙、腎、眼和骨骼畸形、聽力損失、喉部畸形等各系統(tǒng)均有不同程度受累［6］。該病根據(jù)胸腺受累水平分為完全性和部分性22q11.2 缺失綜合征，本例病兒主要表現(xiàn)為輕微特殊面容，泌尿生殖發(fā)育異常，學(xué)習(xí)/認(rèn)知/行為及精神心理發(fā)育異常等臨床表現(xiàn)，輔助檢查提示低鈣血癥，完善全外顯子測序檢查提示22q11.2 微缺失，故該病兒符合部分性22q11.2 微缺失綜合征。22q11.2 微缺失綜合征具有180 多個相關(guān)的表型特征，且基因型與表型的相關(guān)性多變，在不同的年齡階段可引起不同的表現(xiàn)型［7］。

3.1 胎兒表型 發(fā)現(xiàn)胎兒表型主要依據(jù)產(chǎn)前超聲檢查，其主要表現(xiàn)為先天性心臟缺陷，其中以動脈圓錐干畸形（conotruncal defects，CTD）最常見。CTD是指同時存在大動脈及心室流出道異常，又可分為法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖伴室缺、共同動脈干畸形、大動脈轉(zhuǎn)位、主動脈弓離斷（B型）、主動脈弓離斷（A型）、右室雙出口、肺動脈瓣缺如（法洛四聯(lián)癥型）、主動脈弓縮窄伴對位不良室缺、主肺動脈窗等類型。心臟缺陷臨床表現(xiàn)多樣，同時亦可合并其他系統(tǒng)的畸形，如泌尿道畸形、神經(jīng)系統(tǒng)問題（神經(jīng)管缺陷、腦畸形及羊水過多等）［8-10］。

3.2 嬰兒表型 在此階段22q11.2 缺失綜合征較為罕見，在嬰兒時期發(fā)現(xiàn)該病主要由于先天性心臟病，其出現(xiàn)臨床癥狀早，常表現(xiàn)為不明原因氣促、呼吸困難、發(fā)紺及心臟雜音，心臟畸形發(fā)生率與胎兒期相似，亦可因胸腺發(fā)育缺陷或缺如引起反復(fù)感染，甲狀腺、甲狀旁腺缺陷或缺如引起病兒低鈣抽搐，喂養(yǎng)困難及吞咽困難［11］等，對其完善DiGeorge基因檢查發(fā)現(xiàn)22q11.2 區(qū)域存在雜合缺失改變，診斷為該?。?2-13］。因此，胎兒時期心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)先天性心臟缺陷，尤其存在大動脈及心室流出道異常以及胸腺異常的胎兒時應(yīng)格外注意22q11.2 微缺失綜合征。

3.3 兒童表型 兒童時期臨床表型多樣，輕重不一，累及多系統(tǒng)。主要表型有心血管畸形、免疫缺陷（胸腺發(fā)育不全）、甲狀腺/甲狀旁腺發(fā)育異常、腭缺陷、眼耳鼻發(fā)育異常、咽/喉/氣道發(fā)育異常、神經(jīng)及腦發(fā)育異常、腹部/腎臟/腸發(fā)育異常、肢體發(fā)育異常、泌尿生殖發(fā)育異常、骨骼/肌肉發(fā)育異常、學(xué)習(xí)/認(rèn)知/行為及精神心理發(fā)育異常等［14-15］。部分年長病兒可表現(xiàn)出特殊面容，包含以下特點：鼻梁寬且低平、球狀鼻或鼻翼發(fā)育不良、耳廓畸形、歪嘴苦笑面容、眼距增寬等［16-17］。盡管甲狀旁腺功能低下是兒童患者少見的內(nèi)分泌疾病，但甲狀旁腺功能低下引起的低鈣血癥是22q11微缺失綜合征的經(jīng)典癥狀之一，約16%～70%的患者中存在［18］?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報道稱多達(dá)30%～40%的患者存在泌尿生殖道異常，以腎盂積水、單側(cè)腎發(fā)育不全、多囊性增生性腎臟、隱睪癥及尿道下裂發(fā)生率較一般人群高［19］。

3.4 成人表型 由于22q11.2 微缺失綜合征表型及癥狀差異顯著，部分患者可能錯過在兒童期診斷該病，成年期因特殊面容、甲狀旁腺功能低下及精神心理等方面出現(xiàn)問題后確診［20］。成人的主要表現(xiàn)為精神疾病和心臟發(fā)育異常［21-22］。

3.5 診斷方面 22q11.2 微缺失綜合征的確診依靠細(xì)胞分子遺傳學(xué)檢測。常用的檢測技術(shù)包括熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）、多重連接探針擴增技術(shù)（MLPA）［23］及染色體微陣列分析技術(shù)（CMA）。染色體微陣列分析通過陣列比較基因組雜交或使用單核苷酸多態(tài)性陣列進(jìn)行，不僅可以定性分析，亦可明確缺失片段的大?。?4］。22q11.2微缺失綜合征患者多為心臟畸形、甲狀旁腺功能低下、胸腺缺如或發(fā)育不全引起的免疫缺陷。心臟畸形主要強調(diào)早期診斷及手術(shù)治療，產(chǎn)前超聲檢查尤為重要。T 細(xì)胞功能缺陷臨床可給予胸腺肽治療。低鈣血癥可用鈣劑及維生素D 治療?？傊?，22q11.2微缺失綜合征自1965 年首次由Angelo M DiGeorge博士報告了先天性胸腺和甲狀旁腺缺失［25］，至今已有50余年。由于22q11.2微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)類型的多樣性，國內(nèi)目前對該病的認(rèn)識尚且不足，且細(xì)胞分子遺傳學(xué)檢測的費用較為昂貴，尚未建立完善的篩查體系，很多病例不能得到確診，該文章分析各發(fā)育階段22q11.2 微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)，有利于對該病認(rèn)識，盡早診斷、干預(yù)及遺傳咨詢等，對產(chǎn)前檢查、妊娠期指導(dǎo)，以及病兒治療和康復(fù)具有重要意義。