人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓形成的處理策略

蘇倩，張莉，夏玲玲，郜玉峰，李家斌

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科，安徽 合肥 230022

肝衰竭（liver failure，LF）是由各種病因如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、飲酒、過度疲勞、應(yīng)用肝毒性藥物等多種病因引起的嚴(yán)重肝功能損傷，屬于感染病科危急重癥之一，病死率高。人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）簡稱人工肝（artifical liver，AL），能夠暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能，是治療肝衰竭的有效方法之一［1］，術(shù)后留置管深靜脈血栓形成（deep venous thrombembolism，DVT）是常見的并發(fā)癥之一［2］。肝衰竭病人凝血功能差，DVT 的防治存在諸多禁忌。目前的指南尚未解決慢性肝病尤其是肝衰竭相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，更無針對肝衰竭病人如何防治DVT 的具體建議?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)6 例肝衰竭病人經(jīng)人工肝治療術(shù)后下肢留置管DVT 的處理策略，為肝衰竭并發(fā)DVT的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月至2021 年9 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科診治的216 例肝衰竭病人臨床資料，選擇有明顯雙下肢不對稱性腫脹、疼痛、功能障礙且有彩色多普勒超聲（color doppler flow imaging，CDFI）證實(shí)的6 例下肢DVT 病人為研究對象。所有病人均采用股靜脈置管行人工肝治療，肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書，臨床資料完整。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法 收集病人病歷資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），肝衰竭病因、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、總膽紅素（TBil）、肌酐（SCr）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體，導(dǎo)管尖端培養(yǎng)、DVT發(fā)現(xiàn)時(shí)間、血栓部位、血栓大小、范圍、治療方案和療效、疾病轉(zhuǎn)歸等。入院時(shí)根據(jù)內(nèi)科住院病人靜脈血栓栓塞癥（venous thrombembolism，VTE）風(fēng)險(xiǎn)評估表（Padua評分表）進(jìn)行DVT 風(fēng)險(xiǎn)分層，根據(jù)下肢DVT 診斷的臨床特征評分表（Wells 評分）進(jìn)一步評估DVT 可能性［3］，并計(jì)算發(fā)現(xiàn)DVT 時(shí)的Child-Pugh 分級，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分。MELD 評分計(jì)算公式為：R=9.57ln［SCr（mg/dL）］+3.78ln［TBil（mg/dL）］+11.2ln（INR）+6.43（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）［4］。

1.3 治療方案 一般治療包括臥床休息、抬高患肢，避免用力排便等?？鼓桨福喝斯じ沃委熯^程中使用普通肝素（unfractionated heparin，UFH）體外抗凝（高風(fēng)險(xiǎn)出血病人未使用UFH）；發(fā)現(xiàn)DVT 后使用低分子肝素（low molecular weight heparins，LMWH）4 000 IU 皮下注射每12 小時(shí)1 次，或者利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號J20180076）10 mg/d 口服。溶栓方案：尿激酶（urokinase，UK）10 萬單位+生理鹽水2 mL 由肝素帽緩慢注入管腔內(nèi)溶栓。介入治療：下腔靜脈濾器置入+機(jī)械吸栓術(shù)。

1.4 療效判斷 根據(jù)治療后病人臨床癥狀、體征、肢體周徑比、CDFI、深靜脈置管拔除后有無肉眼可見血栓、拔管后是否并發(fā)肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thrombembolism，PTE）等綜合判定。肢體周徑比=（患肢周徑-健肢周徑）/健肢周徑×100%。治愈標(biāo)準(zhǔn)為：臨床癥狀和體征消失，肢體周徑比＜5，CDFI檢查示深靜脈血流通暢，拔管后無肉眼可見血栓，未并發(fā)PTE。

1.5 并發(fā)癥 有無置管處出血、靜脈內(nèi)膜損傷、置管途徑靜脈炎，其他部位出血，PTE等。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)現(xiàn)DVT 時(shí)6 例病人臨床特征 6 例病人中，男性4 例，女性2 例，年齡范圍為33～72 歲。其中5例為慢加急性肝衰竭，1例為急性肝衰竭。4例病人基礎(chǔ)疾病為肝硬化失代償期，Child-Pugh分級均為C級。Padua 評分均為高危，Wells 評分均為高度。見表1。

表1 發(fā)現(xiàn)DVT時(shí)6 例病人臨床特征

2.2 DVT 的具體情況、治療方案、療效及轉(zhuǎn)歸 6例病人中，發(fā)現(xiàn)DVT 的時(shí)間為人工肝治療后的第2～10 天。部位為股靜脈和（或）髂靜脈，1 例合并脛后靜脈、肌間靜脈血栓形成。3 例病人經(jīng)放置臨時(shí)性下腔靜脈濾器+機(jī)械吸栓術(shù)后血栓消失，未復(fù)發(fā)。1例病人經(jīng)過低分子肝素抗凝，管腔內(nèi)UK 溶栓后血栓消失，安全拔管。2 例病人抗凝治療后安全拔管，未發(fā)現(xiàn)DVT 治療相關(guān)并發(fā)癥。疾病轉(zhuǎn)歸：2 例行肝移植術(shù)；2例死亡；2例自動出院，預(yù)后不詳。見表2。

表2 DVT的具體情況、治療方案、療效及轉(zhuǎn)歸

3 討論

VTE 指血液在靜脈內(nèi)異常地凝結(jié)，引起血管完全或不完全阻塞，導(dǎo)致靜脈回流障礙性疾病，包括DVT 和肺栓塞。DVT 可發(fā)生在身體的任何部位，以下肢最常見，血栓可脫落上行入肺部致PTE，嚴(yán)重威脅病人生命［5］。Zhang［6］等通過分析90 家醫(yī)院的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)10 年來（2007—2016 年）我國VTE 的住院率從3.2/10 萬人上升到17.5/10 萬人，但采取了合理預(yù)防VTE 措施的內(nèi)科住院病人僅為6.0%［7］。Barba等［8］研究發(fā)現(xiàn)，VTE 與中重度肝病病人的死亡率增加相關(guān)，建議存在高風(fēng)險(xiǎn)因素的病人應(yīng)采取適當(dāng)措施預(yù)防VTE。

肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞大量壞死致肝臟合成凝血因子減少，脾功能亢進(jìn)致血小板減少，一直被認(rèn)為處于低凝狀態(tài)，這在理論上可以保護(hù)他們免受VTE 事件的影響。然而，De Stefano 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，肝病病人凝血酶生成能力完整，對血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用具有抵抗力。與生理性止血平衡相比，這種再平衡系統(tǒng)更加不穩(wěn)定，反而容易出現(xiàn)出血和血栓并發(fā)癥。但由于肝病病人普遍被排除在VTE 預(yù)防性抗凝的大型臨床試驗(yàn)之外，預(yù)防和治療肝病病人VTE 的安全性和有效性了解甚少［10］，在該高危人群中是否需要預(yù)防VTE 尚未達(dá)成共識［11］。本研究在216 例肝衰竭病人中發(fā)現(xiàn)6 例有癥狀的下肢DVT，發(fā)病率較高（6/216，2.8%），考慮與病人長期臥床、留置管時(shí)間較長、肝功能損害重未行預(yù)防性抗凝治療等相關(guān)。

參照《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2 版）》［12］，下肢DVT 按發(fā)病時(shí)間分為：①急性期；②亞急性期；③慢性期；④后遺癥期；⑤慢性期或后遺癥期急性發(fā)作。每個(gè)時(shí)期的DVT 處理策略不同。如血栓不大，可以拔除深靜脈置管［2］。但急性期DVT 與血管壁附著不牢固，容易脫落，尤其是股靜脈/髂靜脈形成的血栓體積可能較大，一旦脫落引起PTE 風(fēng)險(xiǎn)較大，特別是已經(jīng)有血栓癥狀的病人。另一方面，對于已知有DVT 的情況，應(yīng)避免“明知故犯”。出于安全的考慮，發(fā)現(xiàn)DVT 后是否拔管應(yīng)慎重考慮。本文所涉及的均為急性DVT，治療方法包括抗凝、溶栓、下腔靜脈濾器置入和機(jī)械取栓等［13］。抗凝治療既可阻止血栓的繼續(xù)蔓延和復(fù)發(fā)，有利于血栓自溶和管腔再通，又可減少PTE 的發(fā)生率及死亡率，適用于血栓形成的各個(gè)時(shí)期，尤其對溶栓和手術(shù)有顧忌者［14］。常用藥物包括UFH、LMWH、直接靜脈Ⅱa 因子抑制劑（如阿加曲班）、直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs）（如利伐沙班等）。溶栓治療可以快速清除血栓，恢復(fù)血流，避免血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）等并發(fā)癥［15］，但全身溶栓極易誘發(fā)出血等致命性并發(fā)癥。而置管溶栓治療可以使藥物快速直接作用于栓塞部位，在最短的時(shí)刻內(nèi)達(dá)到最佳溶栓作用，降低PTS 發(fā)生率［16］。下腔靜脈濾器置入是預(yù)防遠(yuǎn)端血栓脫落時(shí)發(fā)生PTE 的重要措施，本身不能治療VTE，并可能加重DVT，指南中對于存在抗凝禁忌的病人推薦使用臨時(shí)性濾器［17］。本研究中6 例病人DVT 的治療方案不同，顯示出醫(yī)生治療時(shí)的困惑，以及晚期肝病病人VTE 管理的實(shí)踐差異。

肝衰竭病人凝血功能差，溶栓和介入治療存在出血和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。本文中3例病人經(jīng)過LMWH 和利伐沙班抗凝治療后未出現(xiàn)相關(guān)副作用，且臨床操作簡便、無創(chuàng)。因此，結(jié)合臨床實(shí)際，對于肝衰竭并DVT 的病人抗凝治療可能是首選治療方式，抗凝治療療效不佳時(shí)可選擇其他方案。華法林雖可安全用于肝功能不全病人，但在治療期間，肝病導(dǎo)致基線INR 升高可能導(dǎo)致INR 靶點(diǎn)不明確［18-19］。LMWH 持續(xù)時(shí)間較短，可以輕松且準(zhǔn)確地調(diào)整劑量，出血時(shí)可使用魚精蛋白拮抗，在肝功能不全病人中具有良好的安全性［20］，可作為首選抗凝藥物。最近的研究表明，與UFH 相比，LMWH 與改善預(yù)后獨(dú)立相關(guān)［21］。然而，皮下注射可能會限制依從性，肝功能損害時(shí)較低的抗Xa水平會限制療效監(jiān)測［22］。阿加曲班能進(jìn)入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶抑制能力強(qiáng)于肝素，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的病人更適合。鄒鵬飛等［23］在人工肝治療過程中使用小劑量阿加曲班體外抗凝，安全性較好。但尚無阿加曲班治療肝衰竭合并DVT的報(bào)道。DOACs 主要通過肝臟清除，利伐沙班誘導(dǎo)肝毒性的初步報(bào)告阻礙了DOACs 在肝病病人中治療的早期適應(yīng)證［24］。一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班與華法林抗凝治療肝硬化并發(fā)門靜脈血栓形成的隨機(jī)對照研究顯示利伐沙班的安全性及有效性較高［25］。雖然，DOACs 越來越多地應(yīng)用于肝病病人，但在進(jìn)展期慢性肝病病人中的安全性數(shù)據(jù)仍然有限。Semmler 等［26］對2010年1 月至2020 年9 月期間接受DOACs/維生素K 拮抗劑/LMWH 治療的肝病病人進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)由于自發(fā)性出血事件的發(fā)生率較高，因此，進(jìn)展期慢性肝病病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用包括DOACs 在內(nèi)的抗凝劑。

綜上，根據(jù)本研究中6 例下肢DVT 的成功診治經(jīng)過，對于人工肝治療后并發(fā)下肢DVT 的肝衰竭病人，建議：（1）術(shù)前完善血常規(guī)、止凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 等檢查，結(jié)合血栓彈力圖評估病人全血凝血功能與纖溶能力，預(yù)測血栓及出血的概率，選擇合適的抗凝方案。如存在肝硬化、門脈高壓，應(yīng)完善胃鏡評估食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)大者建議先行內(nèi)鏡下治療。（2）超聲引導(dǎo)下深靜脈置管，避免反復(fù)穿刺，根據(jù)擬置管血管條件選擇合適的導(dǎo)管，建議導(dǎo)管外徑與置管靜脈內(nèi)徑比值≤0.45%［9］。（3）術(shù)中每2 小時(shí)監(jiān)測APTT、INR 等評估抗凝效果，及時(shí)調(diào)整抗凝藥物劑量。（4）術(shù)后及時(shí)給予UFH 正壓封管，監(jiān)測凝血狀態(tài)及并發(fā)癥。（5）定期復(fù)查深靜脈彩超。一旦發(fā)現(xiàn)DVT，如血栓在管腔內(nèi)和/或體積較小，可緩慢勻速拔除留置管。如血栓在管腔外和（或）體積較大，可予以LMWH 抗凝治療3～5 d 后復(fù)查CDFI，血栓明顯縮小者可直接拔除留置管，如血栓仍較大，聯(lián)系血管外科放置下肢靜脈臨時(shí)濾器+置管溶栓或機(jī)械吸栓治療。研究肝衰竭病人VTE 的預(yù)防和治療是非常具有挑戰(zhàn)性的，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尋找安全可靠的方案。