全身熱療在中晚期結(jié)腸癌患者中的應(yīng)用價(jià)值

何媛　　邱俊

[摘要] 目的 探討全身熱療在中晚期結(jié)腸癌患者中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 選擇2019年2月～2020年6月廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院收治的中晚期結(jié)腸癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，每組各40例。對照組行單純化療，觀察組聯(lián)合41.8 ℃全身熱療，比較兩組治療過程中（治療前、治療1周后、治療1個(gè)療程后）的皮質(zhì)醇水平變化，統(tǒng)計(jì)兩組實(shí)體腫瘤治療效果，比較兩組治療1年內(nèi)腫瘤控制率、腫瘤增大率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，統(tǒng)計(jì)1年期內(nèi)兩組生存情況。 結(jié)果 治療1周后和治療1個(gè)療程后，觀察組皮質(zhì)醇水平分別為（318.02±17.31）pmol/L和（286.32±13.12）pmol/L，均低于對照組的（585.51±22.42）pmol/L和（574.41±21.91）pmol/L（t=59.776和71.402，均P<0.001）;觀察組完全緩解率為57.5%，高于對照組的27.5%（χ2=7.366，P<0.05），疾病進(jìn)展率為7.50%，顯著低于對照組的30.0%（χ2=5.251，P<0.05），治療1年內(nèi)觀察組腫瘤控制率為90.00%，高于對照組的67.5%（χ2=4.781，P=0.029<0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為2.50%，低于對照組的25.0%（χ2=6.746，P=0.009<0.05）;隨訪1年，觀察組死亡10例，存活率為75.00%，對照組死亡26例，存活率為35.00%，觀察組1年生存率高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 針對中晚期結(jié)腸癌患者聯(lián)合全身熱療，能有效降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，提高腫瘤控制率，減少治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 全身熱療;中晚期結(jié)腸癌;應(yīng)激;腫瘤控制率;生存時(shí)間

[中圖分類號] R446.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）17-0087-04

The value of whole body hyperthermia in patients with middle and advanced colon cancer

HE Yuan1? ?QIU? Jun2

1.Department of Oncology， Huadu District People′s Hospital of Guangzhou， Guangzhou 510800， China;2.Department of Oncology， People′s Hospital of Hunan Province， Changsha 410014， China

[Abstract] Objective To explore the application value of whole body hyperthermia （WBH） in patients with middle and advanced colon cancer. Methods A total of 80 patients with middle and advanced colon cancer admitted to Huadu District People′s Hospital of Guangzhou from February 2019 to June 2020 were selected as study subjects. They were divided into two groups according to the random number method， with 40 patients in each group. The control group was treated with chemotherapy alone， while the observation group was treated with chemotherapy combined with 41.8℃ WBH. The changes of cortisol levels during the treatment process （before treatment， after 1 week of treatment and after 1 course of treatment） were compared between the two groups， and the efficacy for solid tumors in the two groups was counted. The tumor control rate， tumor enlargement rate and distant metastasis rate within 1 year of treatment were compared between the two groups， and the survival rate of the two groups of patients within the 1-year period was counted. Results After 1 week and 1 course of treatment， the cortisol levels in the observation group were （318.02±17.31） pmol/L and （286.32±13.12） pmol/L respectively， which were lower than those in the control group （（585.51±22.42） pmol/L and （574.41±21.91） pmol/L respectively）（t=59.776，71.402，all P<0.05）.Meanwhile， the complete remission rate in the observation group （57.5%） was higher than that in the control group （27.50%）（χ2=7.366，P<0.001）， and the disease progression rate in the control group（7.5%） was significantly lower than that in the control group （30.00%）（χ2=5.251，P<0.05）. Within 1 year of treatment， the tumor control rate in the observation group（90.00%） was higher than that in the control group （67.50%）（χ2=4.781，P=0.029<0.05），and the distant metastasis rate in the observation group （2.50%） was lower than that in the control group （25.00%） （χ2=6.746，P=0.009<0.05）. During the 1-year follow-up period， there were 10 cases of 1-year death in the observation group， with a survival rate of 75.0%，and 26 cases of 1-year death in the control group， with a survival rate of 35.00%，and the 1-year survival rate in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion The combination of WBH in the treatment of patients with middle and advanced colon cancer can effectively reduce the stress response of the body， improve the tumor control rate， reduce the treatment of distant metastasis rate， and prolong the survival time of patients.

[Key words] Whole body hyperthermia; Middle and advanced colon cancer; Stress; Tumor control rate; Survival time

結(jié)腸癌在我國屬于十分多見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。其早期無特殊明確的臨床表現(xiàn)[1]。故極少數(shù)患者能在早期得到診斷，多數(shù)患者發(fā)病時(shí)即處于中期甚至晚期[2]。治療上，首選的干預(yù)手段是手術(shù)治療，但針對結(jié)腸癌患者實(shí)施手術(shù)治療效果與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移情況、附近組織的相關(guān)粘連情況等有關(guān)，針對腫瘤病灶較大及合并局部轉(zhuǎn)移者，建議先實(shí)施化療，有效控制腫瘤病灶后再行手術(shù)干預(yù)，并結(jié)合術(shù)后化放療、生物治療等綜合干預(yù)[3，4]。熱療用于治療惡性腫瘤，其價(jià)值已經(jīng)在臨床得到廣泛認(rèn)可[5]。本研究則主要探討XELOX方案化療聯(lián)合全身熱療治療中晚期結(jié)腸癌的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年2月～2020年6月廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院收治的中晚期結(jié)腸癌患者80例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①入組前均與患者及其家屬簽署入組同意書。②年齡50～70歲，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：存在嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙、精神疾病、其他部位惡性腫瘤、對使用藥物過敏、腫瘤惡病質(zhì)及簽字不同意入組者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各40例。觀察組男23例，女17例，年齡51～70歲，平均（65.3±1.2）歲，病程1～10個(gè)月，平均（5.1±0.3）個(gè)月;腫瘤分期：Ⅲ期者23例，Ⅳ期者17例。對照組男24例，女16例，年齡50～69歲，平均（65.4±1.3）歲，病程1～10個(gè)月，平均（5.0±0.3）個(gè)月;腫瘤分期：Ⅲ期者24例，Ⅳ期者16例。兩組的性別、年齡、病程、腫瘤分期等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組針對中晚期結(jié)腸癌患者行XELOX方案化療，即奧沙利鉑（江蘇恒瑞制藥，國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格50 mg/支）130 mg/m2，靜脈滴注，第1天使用，卡培他濱（連云港貴科藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20133364，規(guī)格0.5 g/片）1000 mg/m2，每天2次，第1～14天均應(yīng)用，所有治療均以3周為1個(gè)周期，且每3周重復(fù)治療1次，連續(xù)治療4個(gè)周期為1個(gè)療程;觀察組聯(lián)合41.8℃全身熱療，儀器為HY-7000-Ⅰ型射頻熱療機(jī)（南京恒埔偉業(yè)科技股份有限公司），實(shí)施通過腫瘤部位體表照射全身熱療法進(jìn)行，每次治療時(shí)間6 h，其中4 h加熱期，1 h 41.8℃平臺期，1 h降溫恢復(fù)期，每周實(shí)施3次，共進(jìn)行12次為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療過程中（治療前、治療1周后、治療1個(gè)療程后）皮質(zhì)醇水平變化，統(tǒng)計(jì)兩組實(shí)體腫瘤治療效果，比較兩組治療1年內(nèi)腫瘤控制率、腫瘤增大率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，統(tǒng)計(jì)1年期內(nèi)兩組生存情況。其中應(yīng)激因子主要測定血清皮質(zhì)醇[8]（成年人正常參考值：80～550 pmol/L）水平，儀器使用美國BioRad 450型全自動(dòng)生化儀。實(shí)體腫瘤治療效果分為完全緩解（病變完全消失并至少維持4周以上）、部分緩解（腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上）、無變化及進(jìn)展（腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶）四種類型，其中完全緩解和部分緩解評定為治療有效，腫瘤控制率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間均數(shù)比較使用t檢驗(yàn)，組間率比較采用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間以中位生存時(shí)間表示，采用Kaplan-Meier法，Log rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療過程中皮質(zhì)醇水平變化比較

治療前兩組皮質(zhì)醇水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療1周后和治療1個(gè)療程后，觀察組皮質(zhì)醇水平均低于對照組（均P<0.001）。見表1。

2.2 兩組實(shí)體腫瘤治療效果比較

觀察組完全緩解例數(shù)高于對照組（P<0.05），疾病進(jìn)展例數(shù)顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療1年內(nèi)腫瘤控制率、腫瘤增大率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較

治療1年內(nèi)觀察組腫瘤控制率高于對照組（P<0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 隨訪1年期間兩組患者生存情況比較

隨訪1年，觀察組死亡10例，存活率為75.00%，對照組死亡26例，存活率為35.00%，觀察組1年生存率高于對照組（P<0.05）。見圖1。

3 討論

結(jié)腸癌使用化學(xué)治療是常用手段，但對于病程較長、分期較晚尤其是一般情況較差的中晚期結(jié)腸癌患者，其對化療的耐受性顯著降低，已經(jīng)成為目前臨床化療治療過程中影響治療效果的重要原因[10～12]。故采用有效的個(gè)體化化療方案，結(jié)合輔助手段治療，降低患者化療不良反應(yīng)，提高其耐受度對改善患者預(yù)后有重要意義[13]。XELOX方案（奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，卡培他濱1000 mg/m2，每天2次，口服，治療周期的第1～14天，以上治療均以每3周重復(fù)治療1次）是目前臨床上用于提高中晚期結(jié)腸癌患者治療效果、延長其生存時(shí)間的有效手段，被國內(nèi)外多個(gè)臨床治療指南所推薦。但對于中晚期結(jié)腸癌機(jī)體機(jī)能差、并發(fā)癥多者，尤其是合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者效果不明顯[14，15]。

針對中晚期結(jié)腸癌患者，觀察組則聯(lián)合應(yīng)用全身熱療，比較兩組治療過程中皮質(zhì)醇水平變化發(fā)現(xiàn)，治療1周后和治療1個(gè)療程后，觀察組皮質(zhì)醇水平均顯著低于對照組。證明針對中晚期結(jié)腸癌患者，聯(lián)合全身熱療能顯著提高患者的治療耐受度，降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。另外比較兩組實(shí)體腫瘤治療效果發(fā)現(xiàn)，觀察組完全緩解例數(shù)高于對照組，疾病進(jìn)展例數(shù)低于對照組。說明針對中晚期結(jié)腸癌聯(lián)合全身熱療，對提高臨床治療效果有一定價(jià)值。同時(shí)比較兩組治療1年內(nèi)腫瘤控制率、腫瘤增大率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率發(fā)現(xiàn)，治療1年內(nèi)觀察組腫瘤控制率高于對照組，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組。進(jìn)一步說明針對中晚期結(jié)腸癌患者聯(lián)合全身熱療可有效提高臨床治療后腫瘤控制率，延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生。最后統(tǒng)計(jì)隨訪1年內(nèi)兩組患者生存情況發(fā)現(xiàn)，觀察組1年生存率高于對照組。進(jìn)一步證實(shí)針對中晚期結(jié)腸癌患者聯(lián)合全身熱療，對延長患者生存時(shí)間有重要意義。

腫瘤的熱療是目前用于實(shí)體腫瘤治療的手段之一。以往研究證明，針對局部復(fù)發(fā)結(jié)腸癌者，實(shí)施局部熱療，能顯著延長患者的中位生存時(shí)間，減少局部病癥影響[16]。同時(shí)還可提高機(jī)體免疫能力，降低炎癥反應(yīng)水平，另外還能刺激骨髓造血干細(xì)胞的分化與成熟，從而提高機(jī)體對化療藥物治療的敏感度，減少耐藥性產(chǎn)生、促使腫瘤細(xì)胞暴露腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤的免疫原性增強(qiáng)，誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)[17，18]。

結(jié)腸癌臨床治療的首選手段為手術(shù)根治，然而對中晚期結(jié)腸癌者，尤其是合并有局部、遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，臨床則采取綜合化放療后實(shí)施綜合干預(yù)，有效縮小腫瘤病灶進(jìn)而為手術(shù)治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)。目前全身熱療已經(jīng)成功用于多種惡性實(shí)體腫瘤的治療并取得一定臨床效果。

綜上所述，針對中晚期結(jié)腸癌患者聯(lián)合全身熱療可有效降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，提高腫瘤控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時(shí)間。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?Zhao C，Dai C，Chen X.Whole-body hyperthermia combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of stage IV advanced gastric cancer[J].Int J Hyperthermia，2021，28（8）：735-741.

[2]? ?買買提·依明，王茜茜，楊暢.那仁滿都拉教授與許志宏研究員團(tuán)隊(duì)合作提出熱療能特異性降解融合癌蛋白的新觀點(diǎn)[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2021，50（3）：344.

[3]? ?王建美，齊信王，葉永來.調(diào)強(qiáng)放療和局部熱療對晚期宮頸癌患者細(xì)胞增殖和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（12）：2753-2755.

[4]? ?丁昭珩，姚曉祥，肖元元，等.單純強(qiáng)阿片類藥物與腹腔內(nèi)生場熱療聯(lián)合強(qiáng)阿片類藥物治療癌痛的效果分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2021，27（8）：1190-1193.

[5]? ?李曼，李靜，陳文玲，等.體外局部高頻熱療聯(lián)合放療治療進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者臨床療效研究[J].實(shí)用肝臟病雜志，2021，24（2）：256-259.

[6]? ?Sulyok I，F(xiàn)leischmann E，Stift A，et al. Effect of preoperative fever-range whole-body hyperthermia on immunological markers in patients undergoing colorectal cancer surgery[J].Br J Anaesth，2021，109（5）：754-761.

[7]? ?Hildebrandt B，Hegewisch-Becker S，Kerner T，et al.Current status of radiant whole-body hyperthermia at temperatures >41.5 degrees C and practical guidelines for the treatment of adults. The german interdisciplinary working? group on hyperthermia[J].Int J Hyperthermia，2015，21（2）：169-183.

[8]? ?李夢華，都小晗，吳風(fēng)蓮，等.熱療聯(lián)合化療對晚期卵巢癌患者凝血指標(biāo)的影響及臨床分析[J].醫(yī)藥論壇雜志，2020，41（10）：41-43，48.

[9]? ?趙文文，馮青青，趙文飛，等.射頻深部熱療聯(lián)合化療對晚期胃癌的療效及安全性的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2020，25（10）：925-929.

[10]? 朱園園，張?zhí)m勝，張璐，等.同步放化療聯(lián)合熱療與同步放化療治療局部晚期宮頸癌的有效性和安全性比較[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2020，28（21）：3771-3775.

[11]? 吳建國，羅蓓，朱忠政，等.順鉑腹腔化療聯(lián)合微波熱療治療消化系統(tǒng)癌性腹水的臨床療效[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，41（5）：650-653.

[12]? Lassche G，F(xiàn)renzel T，Mignot MH，et al.Thermal distribution， physiological effects and toxicities of extracorporeally induced whole-body hyperthermia in a pig model[J].Physiol Rep，2020，8（4）：e14366-e14385.

[13]? 于宏珠，肖咪，李倩，等.熱療聯(lián)合奧沙利鉑對SW480細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2019， 19（12）：2214-2219.

[14]? 肖楊，趙鵬，侯倩倩，等.微波熱療機(jī)熱化療對Ⅳ期消化道腫瘤患者療效及血清Survivin蛋白和DLL4表達(dá)的影響[J].河北醫(yī)藥，2021，43（17）：2606-2609.

[15]? 李征，張凱，米登海，等.腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期大腸癌有效性及安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2018，27（3）：262-268.

[16]? 馮永，岳順，劉正華.熱療輔助放化療在晚期大腸癌的臨床治療中的應(yīng)用研究[J].實(shí)用癌癥雜志，2017，32（4）：650-652，655.

[17]? 馮訪梅，朱筱勇，董麗鈞.腹腔低滲熱灌注聯(lián)合FOLFO X6化療對結(jié)腸癌根治術(shù)后外周血T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（23）：2349-2353.

[18]? 祝徐軍，蘇寧，姚駿，等.Ad5-CCL20聯(lián)合熱療對結(jié)腸癌CT-26細(xì)胞小鼠移植瘤生長的抑制作用[J].中國腫瘤生物治療雜志，2016，23（5）：633-639.

（收稿日期：2021-10-09）