經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)：定義、分類及技術(shù)更新

潘文志 龍愉良 周達(dá)新 葛均波

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見(jiàn)的瓣膜性心臟病之一［1-2］。如果不進(jìn)行干預(yù)，中重度MR會(huì)導(dǎo)致心功能不全、心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥發(fā)生，并增加住院率和死亡率［3］。然而，由于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或漏診，只有15%的中重度MR患者接受手術(shù)［4］。經(jīng)導(dǎo)管治療MR具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)各種基于外科二尖瓣修復(fù)術(shù)式的微創(chuàng)治療被應(yīng)用于臨床，如經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術(shù)［5-6］、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)［7-8］、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)［9］等，其中TEER是目前應(yīng)用最廣泛、證據(jù)最多的MR介入治療技術(shù)［10］。為了詳細(xì)介紹TEER技術(shù)的新進(jìn)展，本文將從TEER的定義、分類以及技術(shù)更新三個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 TEER的定義

2020年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American College of Cardiology/American Heart Association，A C C/A H A）的瓣膜病管理指南［11］將經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)單獨(dú)命名為tanscatheter edgeto-edge repair，簡(jiǎn)稱T E E R，以區(qū)別于其他的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)（transcatheter mitral valve repair，TMVR）技術(shù)以及經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（transcatheter mitral valve replacemen t，TM V R），體現(xiàn)出最新版瓣膜病指南對(duì)TEER技術(shù)的強(qiáng)調(diào)和肯定。但2020年ACC/AHA的瓣膜病管理指南并未對(duì)TEER進(jìn)行定義。 筆者目前將TEER定義為一項(xiàng)基于外科二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)的經(jīng)導(dǎo)管介入技術(shù)［12］，其采用二尖瓣夾合裝置，經(jīng)股靜脈或心尖路徑置入，在超聲及X線引導(dǎo)下夾住MR區(qū)的前、后瓣葉并使之接合，使心臟收縮期時(shí)瓣葉之間間歇減少或消失，而舒張期時(shí)瓣口變成雙孔或多孔，從而達(dá)到減少或消除MR的效果。雖然目前也有采用非夾合裝置如使用介入下縫合瓣葉的技術(shù)（如MitraStitch），但因?yàn)橥瓿刹±?，技術(shù)尚未成熟，故本定義（本文）中尚未將之列入。

2 TEER的器械分類

2.1 TEER器械夾合裝置的分類

鎖定裝置是二尖瓣夾子的核心部件，其作用是在捕獲夾合二尖瓣葉后防止夾子打開(kāi)。由于人體心臟一天跳動(dòng)十萬(wàn)次，而鎖定裝置稍有失效即可引起夾子微張開(kāi)，繼而影響效果甚至引起夾子脫落，因此，鎖定裝置是二尖瓣夾子研發(fā)難點(diǎn)。目前，國(guó)際上主要有兩種TEER器械，而國(guó)內(nèi)目前有近十種TEER器械在研發(fā)中。筆者梳理目前所有TEER器械，總體上將目前TEER器械（二尖瓣夾子）根據(jù)鎖定方式分為三類。

2.1.1 機(jī)械鎖定夾子 該類器械以 MitraClip（雅培公司）為代表。其采用機(jī)械傳動(dòng)控制夾子的關(guān)閉，當(dāng)夾子捕獲瓣膜后關(guān)閉夾子，之后啟用機(jī)械鎖定裝置，使得夾子無(wú)法再被打開(kāi)［13］。當(dāng)然，該機(jī)械鎖定裝置也是可逆的，通過(guò)采用線控方式拉動(dòng)拉線可以打開(kāi)鎖定裝置，使得夾子能夠再次被機(jī)械傳動(dòng)而開(kāi)合［14］。由于鎖定裝置非常細(xì)小，受到應(yīng)力是被杠桿式的放大數(shù)倍，所以此類器械最大研發(fā)難點(diǎn)是鎖定裝置的穩(wěn)定性。

2.1.2 自鎖定夾子 該類器械以 PASCAL（愛(ài)德華生命科技公司）為代表，同樣采用器械的傳動(dòng)控制夾子的關(guān)閉，但夾子是記憶金屬制成，自然狀態(tài)下夾子是關(guān)閉的，當(dāng)夾子捕獲瓣膜后，夾子由于自身形態(tài)記憶彈性實(shí)現(xiàn)自我關(guān)閉。由于其自我關(guān)閉過(guò)程中夾子關(guān)閉得越緊，夾合力越小，所以需要在中心區(qū)加上隔離球增加對(duì)瓣葉夾合力［15］。該類器械研發(fā)難點(diǎn)是如何保證記憶形態(tài)的穩(wěn)定性及夾合力度。

2.1.3 閉合環(huán)鎖定夾子 該類器械以 ValveClamp（捍宇醫(yī)療科技公司）為代表，采用閉合環(huán)鎖定裝置［16］。在夾臂機(jī)械工作原理上，MitraClip和PASCAL實(shí)際上是依據(jù)平行四邊形幾何變形原理，與雨傘的使用類似，在輸送狀態(tài)如同關(guān)閉的雨傘，在打開(kāi)狀態(tài)如同打開(kāi)的雨傘。ValveClamp夾臂的機(jī)械工作原理和兩者不一樣，為套筒原理，利用套筒將兩組Y型的夾子收進(jìn)套筒里而實(shí)現(xiàn)夾子的閉合及鎖定（圖1）［16-17］。

圖1 ValveClamp 瓣膜夾合裝置向中央聚攏示意

2.2 TEER輸送系統(tǒng)的分類

目前，根據(jù)不同手術(shù)路徑的需求，TEER的輸送系統(tǒng)已經(jīng)衍生出了兩種類型，分別為經(jīng)股靜脈-房間隔路徑的雙層可調(diào)彎系統(tǒng)和經(jīng)心尖路徑的剛性輸送系統(tǒng)。其中前者經(jīng)股靜脈路徑是當(dāng)下主流TEER器械MitraClip和PASCAL采用的手術(shù)路徑，所以被廣泛應(yīng)用，其中MitraClip的輸送系統(tǒng)已經(jīng)歷經(jīng)數(shù)次迭代。后者經(jīng)心尖路徑是我國(guó)自主研發(fā)的TEER器械ValveClamp獨(dú)創(chuàng)的輸送系統(tǒng)［18］，其具有鮮明特點(diǎn)，下面分別進(jìn)行闡述。

2.2.1 雙層可調(diào)彎系統(tǒng) 該系統(tǒng)主體由兩個(gè)可調(diào)彎的鞘管彼此套疊而成，兩個(gè)可調(diào)彎鞘管的控制系統(tǒng)彼此獨(dú)立，術(shù)者通過(guò)協(xié)調(diào)控制兩個(gè)可調(diào)彎鞘管的前、后平移，順、逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，以及可調(diào)彎區(qū)域的角度調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)輸送系統(tǒng)遠(yuǎn)端靈活定位的效果。但由于經(jīng)股靜脈路徑運(yùn)輸距離較長(zhǎng)，輸送鞘管不可避免需要較長(zhǎng)尺寸，加上兩個(gè)調(diào)彎鞘管套疊導(dǎo)致彼此相對(duì)運(yùn)動(dòng)存在相互干擾，故輸送系統(tǒng)存在一定的控制延遲性和方向偏轉(zhuǎn)誤差。

2.2.2 剛性輸送系統(tǒng) 該系統(tǒng)往往筆直且短，用于經(jīng)心尖路徑的器械，可以實(shí)現(xiàn)操控端和器械遠(yuǎn)端1∶1的運(yùn)動(dòng)，避免傳統(tǒng)輸送系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)延遲以及偏轉(zhuǎn)誤差，術(shù)中往往在較短時(shí)間內(nèi)即可掌握操作要領(lǐng)。

3 技術(shù)更新

2018年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管介入治療大會(huì)（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）上公布的COAPT研究［19］結(jié)果證實(shí)TEER技術(shù)可改善功能性MR患者的預(yù)后，該研究也引領(lǐng)TEER技術(shù)進(jìn)入高速發(fā)展階段。TEER技術(shù)目前已成為心臟介入領(lǐng)域熱門(mén)的技術(shù)之一，在全世界被廣泛應(yīng)用。TEER已被2020年ACC/AHA的瓣膜 指南及2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）瓣膜指南列為外科手術(shù)高危的原發(fā)性或繼發(fā)性MR患者的適應(yīng)證（推薦等級(jí)Ⅱ，證據(jù)級(jí)別A）［11，20］。TEER技術(shù)正在快速發(fā)展及推廣中，雖然國(guó)內(nèi)目前已有數(shù)款?yuàn)A子正在臨床試驗(yàn)中［17］，但完成數(shù)量均較少，故本文僅對(duì)國(guó)際上TEER技術(shù)的新進(jìn)展進(jìn)行介紹。

3.1 MitraClip G4

Mi traClip G4系統(tǒng)由雅培公司在2019年推出。相對(duì)之前幾代產(chǎn)品，主要做了以下幾點(diǎn)更新：（1）增加了寬夾子型號(hào)。既往第一、二代MitraClip只有一種型號(hào)，寬4 mm、長(zhǎng)17 mm［21］。第三代夾子增加了一種寬4 mm、長(zhǎng)22 mm的夾子。而第四代夾子（G4系統(tǒng)），增加了寬6 mm、長(zhǎng)17 mm和寬6 mm、長(zhǎng)22 mm的夾子［22］。寬夾子的使用，能應(yīng)付更寬MR的解剖，以期待降低MR的復(fù)發(fā)率及術(shù)中兩枚及以上夾子的使用率［23］。（2）增加了夾子左右?jiàn)A臂分別捕獲瓣葉的功能（圖2）［23］。第三代及之前的MitraClip夾合器，左右?jiàn)A臂只能同時(shí)進(jìn)行夾合運(yùn)動(dòng)，G4系統(tǒng)則可以實(shí)現(xiàn)左右?jiàn)A臂分別進(jìn)行操控。對(duì)于MR寬度大，瓣葉相距遠(yuǎn)的病例，瓣葉的分別捕獲可降低手術(shù)的難度［22］。（3）器械準(zhǔn)備的簡(jiǎn)化。既往夾子的器械準(zhǔn)備、測(cè)試及解離步驟非常繁瑣，G4簡(jiǎn)化了40%的步驟［24］。解離步驟已經(jīng)向一鍵解離靠近。（4）心房測(cè)壓。輸送系統(tǒng)中細(xì)小的腔隙可以供術(shù)中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心房壓力［25］。

圖2 MitraClip G4 系統(tǒng)獨(dú)立夾合控制裝置（A）及夾合器（B）以及獨(dú)立夾合演示（C）

TCT2021年公布了G4最新的研究EXP AND G4的結(jié)果［25］。這是一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂注冊(cè)研究。共入選了529例患者，平均年齡77歲，原發(fā)性MR占36.7%，器械的置入率為97.2%，急性的手術(shù)成功率為97.4%，器械中位置入時(shí)間為34 min（定義為放置好輸送大鞘管到撤出輸送系統(tǒng)，不包括房間隔穿刺及放置大鞘管的時(shí)間；G3研究為46 min）。平均每例患者置入1.46枚夾子。30 d隨訪時(shí)，95.9%患者M(jìn)R≤2+，90.2%患者M(jìn)R≤1+，平均壓差4.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），取得非常好的效果。在并發(fā)癥發(fā)生率方面，30 d全因死亡率為1.5%，0.8%的患者因并發(fā)癥轉(zhuǎn)外科手術(shù)，1.1%的患者出現(xiàn)單邊脫落。該研究顯示，新一代的MitraClip提供更多的夾子選擇，手術(shù)時(shí)間更短，手術(shù)成功率較以往提高，其效果已經(jīng)接近外科手術(shù)效果。

3.2 PASCAL及PAS CAL Ace

PASCAL在2年前也推出其第二個(gè)系統(tǒng)PAS CAL Ace。該系統(tǒng)的基本形態(tài)及工作原理同PASCAL，然而夾臂更窄、中央的隔離球更?。▓D3）［26］。由于PASCAL系統(tǒng)較寬，對(duì)瓣口面積影響相對(duì)較大，在既往臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)部分患者置入PASCAL系統(tǒng)后壓差較大而放棄手術(shù)，特別是需要置入第二個(gè)夾子的時(shí)候，這個(gè)問(wèn)題尤為突出，因此需要一個(gè)小型號(hào)的夾子，PASCAL Ace應(yīng)運(yùn)而生。

圖3 PA SCAL（A）及PASCAL Ace（B）夾合器

關(guān)于PASCAL目前報(bào)道最大樣本的研究為德國(guó)注冊(cè)研究Ger man CLASP研究［27-28］，為前瞻性多中心上市后觀察研究。共入選德國(guó)10家成熟瓣膜中心309例患者，平均年齡76.9歲，原發(fā)性MR占32.7%。73.5%的患者置入1枚夾子。手術(shù)操作時(shí)間（96±47）min，急性手術(shù)成功率為96.4%，與EXPAND G4接近［27］。這些成功置入器械患者，30 d隨訪時(shí)，器械成功率（定義為無(wú)死亡或卒中，平均梯度≤5 mmHg，無(wú)外科手術(shù)或再介入，無(wú)器械失效，MR≤2+）為81.9%，臨床成功率（定義為無(wú)死亡或卒中，無(wú)外科手術(shù)或再介入，無(wú)器械失效，MR≤2+）為86.9%。該研究顯示，PASCAL系統(tǒng)臨床效果滿意，單夾子使用比例較MitraClip更高，有利于手術(shù)簡(jiǎn)化，但高跨瓣壓差比例略高可能是需要關(guān)注的問(wèn)題，特別是在使用雙夾子時(shí)［29］。在PASCAL長(zhǎng)期耐久性方面，CLASP研究［30］顯示了其優(yōu)異結(jié)果，2年超聲心動(dòng)圖隨訪，78%的患者（84%的功能性MR，71%的退行性MR）MR≤1+，97%的患者（95%的功能性MR，100%的退行性MR）MR≤2+。

4 TEER的局限性和未來(lái)方向

近年來(lái)TEER技術(shù)相關(guān)的臨床研究得到了廣泛關(guān)注，TEER已成為繼經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）之后最具影響力的介入治療新技術(shù)。并且，TEER技術(shù)的發(fā)展遠(yuǎn)沒(méi)有到平臺(tái)期，仍有明顯局限性有待進(jìn)一步探究解決。筆者嘗試將目前TEER的局限性和未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行總結(jié)和展望。

4.1 TEER的局限性

（1）引起瓣口狹窄：可見(jiàn)于置入多枚夾子或使用夾合壁較寬的夾子，如PASCAL系統(tǒng)［27-30］。（2）與外科手術(shù)相比適應(yīng)證局限：比如患者合并多瓣膜病變，存在瓣膜狹窄、瓣葉嚴(yán)重鈣化等不利因素時(shí)，會(huì)顯著增加TEER難度，并降低其手術(shù)成功率［11，20］。同時(shí)，目前的TEER器械對(duì)患者二尖瓣的解剖有一定要求：對(duì)于瓣葉長(zhǎng)度受限，交界區(qū)MR等治療存 在較大難度［11，20］。（3）TEER術(shù)后復(fù)發(fā)，再次進(jìn)行TEER干預(yù)存在困難，可能引起進(jìn)一步狹窄。（4）大規(guī)模應(yīng)用時(shí)間較短，遠(yuǎn)期效果缺乏足夠證據(jù)［5，10］。（5）效果較外科修復(fù)手術(shù)局限：目前已有的TEER器械，僅能進(jìn)行緣對(duì)緣修復(fù)，相比外科手術(shù)可同期進(jìn)行瓣環(huán)成形，腱索修復(fù)，TEER器械存在局限性。

4.2 TEER未來(lái)發(fā)展方向展望

（1）向非A2P2（二尖瓣葉中央?yún)^(qū)位置）復(fù)雜病變推廣［31］：無(wú)論是EX PA ND研究［32］還是EXPA ND G4研究，均有納入非A2P2病變的復(fù)雜解剖患者，亞組分析顯示，其效果與經(jīng)典的A2P2病變患者差別不大［33-34］。（2）向中低危人群擴(kuò)展：隨著器械改進(jìn)和技術(shù)成功率的不斷提高［6］，TEER會(huì)由高危人群逐漸向低危人群拓展。與外科手術(shù)隨機(jī)對(duì)照的REPAIR MR研究正在對(duì)此進(jìn)行探討。（3）應(yīng)用于三尖瓣反流的介入治療：目前已有許多中心將TEER技術(shù)應(yīng)用到三尖瓣反流的介入治療，并取得初步滿意的治療效果［35-36］。特別是PASCAL系統(tǒng)，在三尖瓣反流研究中報(bào)道較多［15，37-40］，且效果可能較其他夾子顯著。（4）研究TEER失效后的介入治療策略：例如經(jīng)導(dǎo)管電切中間結(jié)合橋再行TMVR，TEER失敗后再TEER等［41］。（5）現(xiàn)有器械進(jìn)一步迭代升級(jí)，全新器械的設(shè)計(jì)研發(fā)：目前經(jīng)股器械操作仍較復(fù)雜，經(jīng)常需要置入多枚夾合裝置，增加操作步驟，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，這些方面存在進(jìn)一步改進(jìn)的空間。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突