漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)對急性ST段抬高型心肌梗死患者心臟自主神經(jīng)功能的保護(hù)作用

韓增雷 孫學(xué)玉 王修衛(wèi) 王慶久

對急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通梗死相關(guān)血管尤為重要［1］。但開通梗死相關(guān)血管時(shí)會出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷，引起非預(yù)期的致死性再灌注損傷，導(dǎo)致再灌注心律失常、心肌結(jié)構(gòu)及功能損傷、心肌梗死面積擴(kuò)大等嚴(yán)重并發(fā)癥［2-3］。如何減輕心肌缺血再灌注損傷已成為目前研究的熱點(diǎn)。心肌缺血再灌注損傷最常見的表現(xiàn)形式為再灌注心律失常，是指冠狀動脈內(nèi)血栓形成后以自溶或藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)等方法使閉塞的冠狀動脈再通及緩解冠狀動脈痙攣等恢復(fù)心肌再灌注時(shí)所致的心律失常，常發(fā)生在冠狀動脈再通的瞬間。急性心肌梗死常伴隨心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損［4］。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)異常與惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、心原性休克甚至猝死等嚴(yán)重心血管事件有關(guān)［5］。一些臨床研究顯示，缺血后適應(yīng)可減輕心肌缺血再灌注損傷［6-7］。缺血后適應(yīng)對心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究較少。本研究在STEMI患者行急診PCI中應(yīng)用漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式，探討其對心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇121例2019年3月至2020年9月在青島市第八人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的STEMI患者（均行急診PCI），均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病至急診PCI時(shí)間＞12 h，進(jìn)門至球囊擴(kuò)張時(shí)間＞90 min；側(cè)支循環(huán)開通或血管未完全閉塞；開通梗死相關(guān)血管為左主干/多支血管病變；嚴(yán)重心力衰竭、心原性休克；心肌梗死史，行PCI/冠狀動脈旁路移植術(shù)史；心房顫動/心房撲動、病竇綜合征；血液病史；嚴(yán)重肝/腎功能不全；近期（＜6個(gè)月）有重大手術(shù)史或嚴(yán)重外傷史。本研究經(jīng)青島市第八人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究分組

采取隨機(jī)數(shù)字法將納入的121例患者分為對照組（60例）和試驗(yàn)組（61例）。對照組行常規(guī)PCI；試驗(yàn)組在導(dǎo)絲通過開通梗死相關(guān)血管后，即刻給予漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式處理，再置入支架。

1.3 研究方法［9-10］

符合入選要求的所有患者術(shù)前均即刻嚼服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健公司）300 mg及替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司）180 mg或氯吡格雷［賽諾菲（杭州）制藥有限公司］300/600 mg，并給予他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療。由冠狀動脈介入手術(shù)團(tuán)隊(duì)先行冠狀動脈造影（首選橈動脈路徑），根據(jù)心電圖及造影檢查結(jié)果確定開通梗死相關(guān)血管，血管開通后根據(jù)靶血管病變程度，行規(guī)范PCI（根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》標(biāo)準(zhǔn)［11］）。若為多支病變，則先處理開通梗死相關(guān)血管，擇期處理其他病變血管。

1.3.1 漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式 工作導(dǎo)絲通過開通梗死相關(guān)血管，預(yù)擴(kuò)張球囊開通梗死相關(guān)血管瞬間即刻計(jì)時(shí)，預(yù)擴(kuò)張球囊以6～8 atm（1 atm=101.325 kPa）充分阻塞開通梗死相關(guān)血管前向血流，然后撤壓，常規(guī)進(jìn)行4個(gè)周期球囊阻塞/撤壓（60 s/15 s，60 s/30 s，30 s/30 s，15 s/30 s），待冠狀動脈內(nèi)壓力及心率穩(wěn)定后再置入支架。

1.3.2 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能評估標(biāo)準(zhǔn)［12］交感神經(jīng)過度興奮的指標(biāo)為：竇性心率≥100次/分，伴或不伴血壓升高；或者動脈血壓≥140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、不伴竇性心動過速。迷走神經(jīng)過度興奮的指標(biāo)為：竇性心率≤60次/分，或者高度房室傳導(dǎo)阻滯、伴或不伴動脈血壓＜90/60 mmHg。

1.4 觀測指標(biāo)［13］

（1）兩組患者術(shù)后再灌注心律失常例數(shù)，交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)興奮例數(shù)；（2）兩組術(shù)后1周測24 h動態(tài)心電圖，分析竇性心率震蕩指標(biāo)：震蕩初始，震蕩斜率；心率變異性參數(shù)：平均R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差，每5 min平均R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差；（3）測定術(shù)前、術(shù)后血清肌鈣蛋白T、N末端B型腦鈉肽前體、超敏C反應(yīng)蛋白等；（4）兩組術(shù)后1周、4周測量超聲心動圖左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）等參數(shù)；（5）記錄兩組患者術(shù)后4周內(nèi)主要不良心血管事件［major adverse cardiovascular events，MACE，包括死亡、嚴(yán)重心律失常（心室顫動、室性心動過速、高度房室傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏等）、急性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死/心絞痛］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料行正態(tài)分布檢測，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示。計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)段重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用組內(nèi)配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別、吸煙史、合并疾?。ǜ哐獕翰　?型糖尿病、高脂血癥等）、術(shù)前血壓、心率、梗死相關(guān)血管分布等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者術(shù)后指標(biāo)比較

兩組患者再灌注心律失常、交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)興奮比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；24 h動態(tài)心電圖（震蕩初始、震蕩斜率、平均R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差及每5 min平均R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差）比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）；術(shù)后血清肌鈣蛋白T、N末端B型腦鈉肽前體及超敏C反應(yīng)蛋白比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001，表2）。

表2 兩組患者術(shù)后指標(biāo)比較

2.3 兩組患者術(shù)后1周、術(shù)后4周超聲心動圖指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)后1 周超聲心動圖指標(biāo)（LVEF、LVEDd）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3），但術(shù)后4周對照組與試驗(yàn)組LVEF［（48.08±10.17）%比（52.06±11.76）%，P=0.0 4 9］、LV E D d［（50.4 3±5.2 2）m m比（48.32±5.50）mm，P=0.033］比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組術(shù)后4周與術(shù)后1周LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.929，P=0.355），但LVEDd比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.966，P=0.004）。試驗(yàn)組術(shù)后4周與術(shù)后1周LVEF比較（t=2.154，P=0.033）、LVEDd比較（t=3.905，P＜0.001），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者術(shù)后1 周、術(shù)后4 周超聲心動圖指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者術(shù)后1 周、術(shù)后4 周超聲心動圖指標(biāo)比較（±s）

注：LVEF，左心室射血分?jǐn)?shù)；LVEDd，左心室舒張末期內(nèi)徑。

項(xiàng)目對照組（60 例） 試驗(yàn)組（61 例）t 值P 值術(shù)后1 周LVEF（%） 46.35±10.22 47.61±11.050.651 0.516 LVEDd（mm） 53.37± 5.63 52.17± 5.391.198 0.233術(shù)后4 周LVEF（%）48.08±10.1752.06±11.761.990 0.049 LVEDd（mm） 50.43± 5.22 48.32± 5.502.164 0.033

2.4 兩組患者術(shù)后4周內(nèi)MACE發(fā)生率比較

試驗(yàn)組患者M(jìn)ACE發(fā)生率顯著低于對照組（14.8%比36.7%，P=0.006），并且嚴(yán)重心律失常發(fā)生率（6.6%比20.0%，P=0.029）、急性心力衰竭發(fā)生率（4.9%比16.7%，P=0.037）均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 兩組患者術(shù)后4 周內(nèi)MACE 發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

心肌缺血再灌注損傷是急性心肌梗死患者開通梗死相關(guān)血管實(shí)現(xiàn)再灌注治療時(shí)，出現(xiàn)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、能量代謝障礙等病理生理反應(yīng)，引起不可逆細(xì)胞凋亡和壞死［14］。心肌缺血再灌注損傷普遍存在，影響再灌注效果及預(yù)后。心肌缺血再灌注損傷主要會導(dǎo)致以下嚴(yán)重后果： 再灌注心律失常、微血管阻塞、心肌頓抑、致死性心肌再灌注損傷［14-15］。研究發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷主要出現(xiàn)在缺血再灌注早期，中晚期并無此現(xiàn)象，提示應(yīng)在早期進(jìn)行干預(yù)［16］。心肌缺血再灌注損傷涉及多種機(jī)制，其中線粒體損傷機(jī)制最受重視，線粒體與心肌缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡密切相關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔和線粒體腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性鉀通道是保護(hù)作用效應(yīng)器，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放是導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞凋亡/死亡的關(guān)鍵；當(dāng)線粒體基質(zhì)ATP不足時(shí)，線粒體ATP敏感性鉀通道開放，膜鉀通道內(nèi)流增加，增加膜電位穩(wěn)定性，呼吸鏈活性顯著增強(qiáng)，調(diào)節(jié)氧自由基生成和鈣超載的能力，介導(dǎo)抑制心肌細(xì)胞凋亡［18-20］。

在梗死相關(guān)血管開通即刻重復(fù)數(shù)次間斷的缺血再灌注措施，提高心肌對較長時(shí)間缺血再灌注的耐受性，從而減輕心肌缺血再灌注損傷，即缺血后適應(yīng)［16］。缺血后適應(yīng)是改良的再灌注方法，經(jīng)過多級聯(lián)反應(yīng)，減輕炎癥、促進(jìn)內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)釋放、激活保護(hù)激酶通路、抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放、促進(jìn)線粒體ATP敏感性鉀通道激活開放，降低線粒體膜電位，減少鈣超載，維持線粒體膜電位及代謝穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用［19-20］。臨床發(fā)現(xiàn)常規(guī)缺血后適應(yīng)的效果尚不理想［21］；缺血后適應(yīng)的效果與缺血后適應(yīng)操作時(shí)機(jī)、缺血再灌注持續(xù)時(shí)間及循環(huán)次數(shù)等有關(guān)［22-23］。缺血后適應(yīng)需在線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔、線粒體ATP敏感性鉀通道開放時(shí)間窗內(nèi)盡快實(shí)施才有效，梗死相關(guān)血管開通1 min內(nèi)即刻實(shí)施缺血后適應(yīng)尤為關(guān)鍵；盡量延長球囊堵塞時(shí)間、縮短再灌注時(shí)間，可以模擬減阻線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，促進(jìn)線粒體ATP敏感性鉀通道開放，限制鈣超載和氧自由基生成，使細(xì)胞保護(hù)作用在線粒體上達(dá)到最好。近期研究顯示，漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式較常用缺血后適應(yīng)術(shù)式可更大程度激活磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）l/2，而抑制磷酸化應(yīng)激活化蛋白激酶及磷酸化p38MAPK（p38/JNK MAPK），明顯抑制線粒體凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，減輕心肌細(xì)胞膜損傷，從而更好地保護(hù)心臟［24-26］。因此，我們采用漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式，在再灌注時(shí)間窗即刻實(shí)施，調(diào)整缺血再灌注時(shí)間，采用4個(gè)周期球囊缺血再灌注（60 s/15 s，60 s/30 s，30 s/30 s，15 s/30 s），延長初始缺血時(shí)間、縮短初始再灌注時(shí)間，漸進(jìn)式刺激，更有利于減輕心肌缺血再灌注損傷而保護(hù)心肌。

目前發(fā)現(xiàn)，再灌注心律失常與再灌注后心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基爆發(fā)、鈣超載、細(xì)胞膜電位變化等因素有關(guān)，觸發(fā)活動和折返是再灌注心律失常的主要機(jī)制［27］。另外炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)可使冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，影響冠狀動脈流速，并使心臟交感神經(jīng)過度激活；超敏C反應(yīng)蛋白可加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。在開通梗死相關(guān)血管再通后，多在1 min內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常，引起血流動力學(xué)障礙，導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至猝死。STEMI患者惡性心律失常、猝死發(fā)生率較高，而自主神經(jīng)功能紊亂是觸發(fā)器［28］。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡可導(dǎo)致缺血性室性心律失常，這種失衡主要表現(xiàn)為“交感神經(jīng)過度激活”和（或）“迷走神經(jīng)活性降低”［29］。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中最容易出現(xiàn)再灌注心律失常的是右冠狀動脈病變，其次是左前降支病變，然后是左回旋支病變。右冠狀動脈病變多引起迷走神經(jīng)過度激活，出現(xiàn)血壓降低、心率減慢、緩慢性心律失常甚至心室顫動；左前降支病變多引起交感神經(jīng)過度激活，導(dǎo)致微血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞受損，出現(xiàn)血壓增高、心率增快，誘發(fā)缺血性室性心律失常；左回旋支病變因“冠狀動脈左右優(yōu)勢”不同，可表現(xiàn)為交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)過度興奮［30］。通過自主神經(jīng)干預(yù)可促進(jìn)自主神經(jīng)再平衡，起到防治再灌注心律失常的作用［31］。心臟自主神經(jīng)功能可通過心率震蕩、心率變異性來體現(xiàn)；震蕩斜率與心臟迷走神經(jīng)張力有關(guān)，而震蕩初始與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)［13］。

缺血后適應(yīng)可以減少氧自由基生成，降低線粒體通透性，避免微血管阻塞和心肌細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)治療可以改善心率震蕩和心率變異性，明顯減少術(shù)后交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)過度興奮的發(fā)生率，促進(jìn)心臟自主神經(jīng)功能恢復(fù)，降低MACE發(fā)生率。其機(jī)制可能是穩(wěn)定梗死區(qū)存活或頓抑心肌的膜電位，減少鈣超載、炎性反應(yīng)，抑制心肌的壞死與凋亡等。另外，漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)模式更明顯降低超敏C反應(yīng)蛋白，減輕心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)；明顯降低血清肌鈣蛋白T及N末端B型腦鈉肽前體峰值水平，提高LVEF并降低LVEDd，說明漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式具有保護(hù)心肌、改善心功能的作用。

本研究的局限性為單中心研究，分組簡單，樣本量少、觀察時(shí)間短，尚待進(jìn)一步大樣本、多中心、長時(shí)間的臨床觀察。

綜上所述，在對STEMI患者行急診PCI過程中，實(shí)施漸進(jìn)式缺血后適應(yīng)術(shù)式可減少術(shù)后再灌注心律失常，降低交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)的興奮性，促進(jìn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)，保護(hù)心肌，減輕心肌缺血再灌注損傷，從而使患者獲益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突