腦白質(zhì)高信號與大腦中動脈供血區(qū)單發(fā)皮質(zhì)下小梗死發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化的關(guān)系

丁意平，黃雙嬌，李達文，盛世英

（常州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 常州 213000）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）主要表現(xiàn)為部分腦組織突然失去血液供應，并伴有相應的神經(jīng)功能缺損，如偏癱和語言障礙等，發(fā)病率、死亡率和致殘率高，給社會和家庭帶來沉重的負擔。皮質(zhì)下小梗死以前稱為“腔隙性卒中”，約占所有缺血性卒中的25%[1]。大腦中動脈供血區(qū)單發(fā)皮質(zhì)下小梗死（SSSI）是指位于大腦半球深部白質(zhì)，包括半卵圓中心、放射冠、基底節(jié)等部位的孤立性小梗死，直徑通常小于20 mm[2]。皮質(zhì)下小梗死通常會有相對輕微的神經(jīng)功能缺損和良好的預后[3]。然而，其中一些患者在腦梗死早期癥狀持續(xù)加重，最終導致更嚴重的功能障礙，稱為早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），其危險因素尚完全不清楚。本研究旨在探究大腦中動脈供血區(qū)SSSI 患者發(fā)生END 的臨床及神經(jīng)影像學因素，探討WMH嚴重程度與END 的關(guān)系，以期能對SSSI 患者發(fā)生END 做出早期識別及治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2020 年7 月-2021 年3 月于常州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的大腦中動脈供血區(qū)SSSI 患者213 例，其中男148 例，女65 例；年齡30～91 歲，平均年齡（65.57±12.08）歲。根據(jù)是否發(fā)生END 將患者分為END 組26 例，非END 組187例。納入標準：①年齡≥18 歲；②急性起?。òl(fā)病至就診時間≤72 h）；③突發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損，腦梗死診斷標準按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》；④頭顱磁共振擴散加權(quán)成像（DWI）顯示單發(fā)大腦中動脈供血區(qū)小梗死且梗死灶直徑≤20 mm。排除標準：①心源性或其他原因及不明原因梗死；②皮質(zhì)梗死及多發(fā)部位梗死；③有腦卒中病史且改良Rankin 量表評分≥2 分；④合并嚴重心功能、肝腎功能不全等；⑤因各種原因無法完善頭顱MR 檢查。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 入院時記錄患者的臨床資料：年齡、性別、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，既往史如高血壓病、糖尿病、高血脂病、冠心病、既往腦卒中史、抗血小板聚集藥物、他汀藥物服用史、吸煙史、飲酒史等，入院時收縮壓、舒張壓；次日完善相關(guān)實驗室檢查，如血常規(guī)、生化檢驗，記錄白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿素（BNU）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（HCY）等；入院后48 h 內(nèi)完善心電圖、心臟彩超和頭顱核磁共振檢查。高血壓病史定義為既往使用降壓藥或出院時收縮壓＞140 mmHg，或舒張壓＞90 mmHg[4]；糖尿病史定義為既往使用降糖藥或糖化血紅蛋白≥6.5%[5]；高脂血癥定義為既往使用降脂藥物、空腹低密度脂蛋白膽固醇≥160 mg/dl 或空腹總膽固醇≥240 mg/dl[6]；吸煙史定義為吸煙≥6 個月，且≥10 支/d；飲酒定義為飲酒≥6 個月且乙醇攝入量≥30 g/d 或210 g/周[6]。一旦患者被送入卒中單元，根據(jù)卒中單元的治療和診斷方案進行抗血栓治療（包括單抗血小板或雙重抗血小板治療）、血壓、血糖和血脂管理。使用NIHSS 表評估入院當天、7 d 內(nèi)每天至少1 次及神經(jīng)功能惡化時的NIHSS 評分；END定義為入院72 h 后運動NIHSS 評分增加≥1 分或NIHSS 總評分增加≥2 分[7]。

1.2.2 影像學評估 入院48 h 內(nèi)進行頭顱核磁共振檢查，包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像、流體衰減反轉(zhuǎn)恢復成像（FLAIR）、磁共振血管造影（MRA）及增強磁共振血管成像（CEMRA）；腦梗死病灶大小評價：DWI 軸位顯示的腦梗死灶最大層面的病灶直徑為腦梗死面積[8]，根據(jù)梗死灶的部位分為單發(fā)基底節(jié)區(qū)、丘腦、半卵圓中心、放射冠、側(cè)腦室后角小梗死。動脈狹窄情況評價：CEMRA 評估頸內(nèi)動脈、大腦中動脈粥樣動脈硬化及血管狹窄程度，狹窄程度≥50%為血管狹窄；腦白質(zhì)疏松程度評價[9]：根據(jù)T2加權(quán)成像及T2FLAIR 上的高信號表現(xiàn)，將WMH 分為腦室周圍WMH（PVWMH）和深部腦白質(zhì)WMH（SCWMH），用Fazekas 量表對白質(zhì)高信號進行分級。腦室周圍：0 分：無病變；1 分：帽狀和鉛筆樣薄層病變；2 分：病變呈光滑的暈圈；3 分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)；深部白質(zhì)：0 分：無病變；1 分：點狀病變；2 分：病變開始融合；3 分：病變大面積融合；兩者分別計分，相加計算總分；根據(jù)評分結(jié)果將WMH 分為3 個等級，包括：輕度WMH：總分1～2 分；中度WMH：總分3～4 分；重度WMH：總分5～6 分。陳舊腔隙性梗死定義[8]為皮層下圓形或類圓形、直徑≥3 mm 的無癥狀病灶，在DWI 上呈低信號，在FLAIR 像周圍上有高信號環(huán)繞。擴大的血管周圍間隙（EPVS）[8]：包繞血管或沿著血管走行，邊界清楚的圓形、卵圓形或線狀、管狀結(jié)構(gòu)，直徑通常＜3 mm，在T1WI、T2WI 和FLAIR 上與腦脊液信號相同（T1WI 低信號，T2WI 高信號，F(xiàn)LAIR 低信號），無對比劑增強效應和占位效應，排除腫瘤及腔隙性梗死灶在內(nèi)的其他病灶；根據(jù)Semiquantitative 量表，0 級：無EPVS；1 級：≤10 個EPVS；2 級：11～20 個EPVS；3 級：21～40 個EPVS；4 級：＞40 個擴EPVS。所有影像學資料均由2 名神經(jīng)科醫(yī)師盲法評估，如有意見不統(tǒng)一，咨詢第3 名上級醫(yī)師評估后商議決定。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 24.0 軟件分析。計量資料采用K-S 檢驗進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗進行分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以[M（P25～P75）]表示，采用Mann-WhitneyU檢驗分析；計數(shù)資料以[n（%）]表示，使用Pearsonχ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher 精確概率方法比較。以是否發(fā)生END 為因變量，將在單因素分析中P＜0.05 的自變量納入多變量Logistic回歸分析中，建立二元Logistic 回歸模型，探討END的危險因素。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 END 與非END 組臨床及影像學資料比較 在213 例大腦中動脈供血區(qū)SSSI 患者中，SSSI 位于基底節(jié)區(qū)，包括內(nèi)囊（n=121，56.81%），其次是放射冠區(qū)（n=33，15.49%）、丘腦（n=31，14.55%）、半卵圓中心（n=23，10.80%）和側(cè)腦室后角（n=5，2.35%）；入院72 h內(nèi)，26 例患者（12.21%）發(fā)生了END：其中5 例（19.23%）惡化1 分，12 例（46.15%）惡化2 分，9 例（34.62%）惡化≥3 分，187 例患者（87.79%）沒有發(fā)生END。兩組年齡、既往腦梗死、糖尿病、高脂血癥、冠心病史、吸煙史、飲酒史、抗血小板、他汀類藥物服用史、入院NIHSS 評分、入院時舒張壓、收縮壓、WBC、LDL、TG、TC、UA、PLT、BUN、Scr、CRP、HCY、Hb、入院血糖及糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；END 組高血壓病史、WMH 嚴重程度、側(cè)腦室后角梗死比例均高于非END 組（P＜0.05），見表1。

表1 END 組與非END 組臨床及影像學資料比較[M（P25～P75），n（%）]

2.2 多因素Logistic 回歸分析 將單因素分析中P＜0.05 的變量為自變量納入多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果表明，側(cè)腦室后角梗死與END 獨立相關(guān)（OR=14.535，95%CI=2.007～105.271；P=0.008）；另以輕度WMH 為參照，中度WMH（OR=11.228，95%CI=3.341～33.733；P=0.000）與重度WMH（OR=7.030，95%CI=2.244～22.021；P=0.001）均與END 獨立相關(guān)，見表2。在WMH 和END 事件之間的劑量效應分析中，更嚴重的PVWMH 或SCWMH 發(fā)生的END 的概率更大（P=0.007 和P=0.036），具體見圖1。將PVWMH 和SCWMH 的Fazekas 評分相加，計算總分，分為輕、中、重度WMH 3 個等級；輕度WMH 97 例（45.54%），發(fā)生END 者有6 例（23.08%），無END 者有91 例（48.66%）；中度WMH 組93 例（43.66%），發(fā)生END者11 例（42.31%），無END 者有82 例（43.85%）；重度WMH 組23 例（10.80%）：發(fā)生END 者9 例（34.62%），無END 者有14 例（7.49%），具體分布情況見圖2。

表2 多因素Logistic 回歸分析END 的危險因素

圖1 PVWMH(A)和SCWMH(B)與END 事件之間的劑量效應分析

圖2 非END 與END 組的WMH 嚴重程度分布情況

3 討論

皮質(zhì)下小梗死傳統(tǒng)上稱為腔隙性梗死或小血管閉塞，通常梗死體積較小，因此顯示出相對有限的功能缺陷[9]。然而，研究表明住院期間20%～30%的SSSI 也會發(fā)生END[10，11]，這阻礙了神經(jīng)功能恢復。闡明SSSI 中END 的病理機制和潛在預測因素是有效應對神經(jīng)功能缺損進展的第一步。本研究以急性大腦中動脈供血區(qū)SSSI 患者為研究對象，結(jié)果顯示213 例患者中有26 例發(fā)生END，占總?cè)藬?shù)的12.21%；在單變量分析中，高血壓病史、WMH 嚴重程度、側(cè)腦室后角梗死都與END 相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義。然而，多變量分析表明，在控制其他混雜因素后，高血壓病史與END 之間無顯著的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)?？紤]到高血壓病史與WMH 間的密切關(guān)系，高血壓病史與END 之間的關(guān)聯(lián)可能部分由WMH 介導。此外，與入院的基線血壓相比，長期的高血壓水平對END 更為重要。這表明慢性和長期血管損傷比急性期的血壓波動更容易引起大腦中動脈供血區(qū)SSSI患者出現(xiàn)END。

WMH 是一種常見的放射學標志，指腦室周圍白質(zhì)和半卵圓中心對稱性斑點狀或片狀病灶[12]。在急性缺血性卒中患者中，WMH 與梗死生長的易感性[13]和卒中預后不良相關(guān)[14]。研究表明[15]，嚴重的WMH 與皮質(zhì)下小梗死患者的神經(jīng)功能惡化有關(guān)，該研究同時納入了幕上及幕下皮質(zhì)下小梗死患者。本研究只納入了大腦中動脈供動脈血區(qū)單發(fā)皮質(zhì)下小梗死患者，探討END 的臨床特征及WMH 對END的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中重度WMH 均為END 的獨立危險因素。WMH 導致大腦中動脈供血區(qū)SSSI 的神經(jīng)功能惡化的機制比較復雜，可能與下列因素相關(guān)：①WMH 是由受損的組織灌注導致的慢性缺血的標志物，隨著血管密度和血流量的降低，腦組織更容易出現(xiàn)細胞功能受損，包括能量代謝和自我修復。與WMH 相關(guān)的血腦屏障功能障礙也會導致慢性毒性水腫，也可能加重急性缺血造成的組織損傷[16]。Ryu WS 等[14]的研究表明，WMH 負荷增加會導致WMH 相關(guān)的微循環(huán)改變，致使毛細血管無復流和血腦屏障損傷以及腦血流/側(cè)支血流維持受損；因此，不良的側(cè)支灌注可能導致嚴重WMH 患者的癥狀進展；②WMH 患者的慢性內(nèi)皮功能障礙可以激活血管內(nèi)凝血級聯(lián)反應，導致血清凝血因子的分泌增加，嚴重WMH 患者中激活的凝血級聯(lián)反應可能會產(chǎn)生微血栓，導致癥狀惡化[17]；③嚴重WMH 可造成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷，卒中后神經(jīng)功能恢復潛力?。磺襑MH 可以通過破壞對學習和神經(jīng)康復很重要的運動/認知網(wǎng)絡(luò)來影響卒中預后，以上均可以抑制腦卒中的康復[18]。

此外，本研究還分別評估了PVWMH、SCWMH和END 事件之間的劑量效應關(guān)系，發(fā)現(xiàn)更嚴重的PVWMH 和SCWMH 發(fā)生END 的概率更大，這種現(xiàn)象在PVWMH 中更為明顯，這可能與皮質(zhì)膽堿能通路有關(guān)。既往研究表明，PVWMH 可破壞皮質(zhì)膽堿能通路的完整性[19]。而皮質(zhì)膽堿能通路受損會通過血管舒縮系統(tǒng)、膽堿能受體等下調(diào)腦組織血流灌注及延緩損傷腦組織的修復[20]；其次，運動下行纖維通過腦室周圍白質(zhì)，PVWMH 可破壞其纖維傳導和阻礙功能恢復，而SCWMH 常常影響短聯(lián)絡(luò)纖維，因此導致不同部位WMH 造成卒中后的神經(jīng)功能修復不同[21]。

此外，多因素分析也顯示，相比其他部位（基底節(jié)區(qū)、丘腦、放射冠及半卵圓中心）梗死，側(cè)腦室后角梗死更容易出現(xiàn)END，這與先前的報道一致。其機制可能是因為側(cè)腦室后部由大腦中動脈深穿支供血，由于側(cè)支循環(huán)少，所以腦組織一旦發(fā)生缺血梗死更容易進展加重；其次，皮質(zhì)脊髓束運動纖維在側(cè)腦室旁分布較密集，容易發(fā)生運動功能缺損加重。

綜上所述，中重度WMH 和側(cè)腦室后角梗死是單發(fā)大腦中動脈供血區(qū)小梗死發(fā)生END 的預測因素。但這項研究有幾個局限性：首先，這是一項單中心回顧性研究，存在缺乏統(tǒng)計能力和過度擬合的可能性。盡管糾正了一些混雜因素，但不可避免地會出現(xiàn)入選患者的選擇偏倚和某些臨床情況下的回憶偏倚。其次，本研究樣本量較小，還需要更大樣本量、前瞻性或多中心研究進一步探討單發(fā)大腦中動脈供血區(qū)皮質(zhì)下小梗死出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化的發(fā)病機制。