呼吸動(dòng)度對(duì)食管癌靶區(qū)影響及呼吸運(yùn)動(dòng)管理策略

劉 慧，付 雅，皈 燕，陽(yáng)華東，柳 彌

（1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000）

根據(jù)GLOBOCAN 2018 數(shù)據(jù)顯示，2018 年食管癌發(fā)病率排名第7，死亡率排名第6。在我國(guó)，食管癌新發(fā)病例及死亡病例率均占全球新發(fā)病例及死亡病例一半以上[1]。雖然近年來(lái)我國(guó)食管癌的發(fā)病率有所下降，但死亡率較高，患者5 年生存率仍低于30%[2，3]。多數(shù)食管癌患者就診時(shí)已屬晚期，甚至已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)而選擇放化療[4]。放射治療在食管癌術(shù)前、術(shù)后、根治性放療中發(fā)揮著重要作用[5，6]。但食管處于胸腔深處，自身蠕動(dòng)、擺位誤差、心臟搏動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)可增加食管癌的放療難度，并增加計(jì)劃靶體積，上述因素中以呼吸運(yùn)動(dòng)影響相對(duì)更明顯[7-9]。呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)靶區(qū)的勾畫帶來(lái)影響，同時(shí)增加放療實(shí)施過程中的不確定性，因此，呼吸運(yùn)動(dòng)管理尤為重要。本文主要就食管癌放療中呼吸動(dòng)度的影響和呼吸運(yùn)動(dòng)管理進(jìn)行綜述，報(bào)道如下。

1 呼吸動(dòng)度與食管癌靶區(qū)

1.1 呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)食管癌靶區(qū)位移的影響 食管癌靶區(qū)位置受呼吸動(dòng)度影響，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究使用基準(zhǔn)標(biāo)記對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。在運(yùn)用標(biāo)記定量分析呼吸過程中食管移動(dòng)情況方面，Doi Y 等[9]研究指出，在自由呼吸過程中，在右左、前后、上下方向第95 百分位的食管位置運(yùn)動(dòng)在上段分別為3.5、2.3、6.5 mm，中段分別為1.5、2.1、8.3 mm，下段及食管胃結(jié)合部分別為3.5、4.2、12.6 mm。使用屏氣技術(shù)在錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描（cone beam computed tomography，CBCT）間期測(cè)量食管癌位置在右左、前后、上下方向第95 百分位位移在上段分別為1.9、1.4、1.9 mm，中段分別為1.5、1.4、4.5 mm，下段及食管胃結(jié)合部分別為2.5、3.1、4.1 mm。提示食管癌在前后、左右、上下方向均有位移，其中上下方向移動(dòng)度最大。Jin P 等[10]使用標(biāo)記和4D-CT 呼吸誘導(dǎo)對(duì)食管腫瘤運(yùn)動(dòng)的定量分析，標(biāo)記物運(yùn)動(dòng)的峰-峰的中值（四分位數(shù)）在左右、前后、上下方向分別為：近端食管癌為1.5（0.5）、1.6（0.5）、2.9（1.4）mm，中段食管癌為1.5（1.4）、1.4（1.3）、3.7（2.6）mm，遠(yuǎn)端食管癌為2.6（1.3）、3.3（1.8）、5.4（2.9）mm，近胃處食管癌為3.7（2.1）、5.3（1.8）、8.2（3.1）mm，與前者結(jié)果類似。郭金棟等[11]通過對(duì)食管癌患者在超聲引導(dǎo)下植入鈦夾，在平靜呼吸時(shí)相，在左右、前后、上下方向鈦夾移動(dòng)中值分別為2.0（0.4～5.6）、2.3（0.6～9.0）、7.5（0.7～14.0）mm，在屏氣狀態(tài)下，上述各方向分別為1.1（0.2～3.3）、1.5（0.3～3.7）、1.5（0.2～3.3）mm，屏氣狀態(tài)下鈦夾移動(dòng)度小于自由呼吸時(shí)相。食管癌腫瘤靶區(qū)在各橫斷面上移位方向有所差異，且在吸氣時(shí)相，靶區(qū)總體向左、前及頭方向移位，以頭腳方向最明顯，個(gè)體差異性明顯[12，13]。

1.2 呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)食管癌靶區(qū)體積的影響 多項(xiàng)研究表明，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)靶區(qū)體積也有影響。張穎等[14]對(duì)食管癌患者在同一定位CT 掃描時(shí)分別行三維CT（three dimensional CT，3DCT）、四維CT（four dimensional CT，4DCT） 掃描，并將3DCT 計(jì)劃復(fù)制于4DCT 圖像，3D 計(jì)劃與4D 計(jì)劃靶體積的中位數(shù)（四分位間距）分別為PTV3D和PTV4D：175.67vs195.19（127.74vs150.80）cm3，GTV：42.43vs52.23（34.74vs43.12）cm3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。呼吸運(yùn)動(dòng)引起食管癌靶區(qū)體積變化明顯，若不增加靶區(qū)外擴(kuò)范圍，勢(shì)必發(fā)生靶區(qū)漏照情況。與GTV4D相比，GTV3D中有9.1%～24.1%的周圍正常組織受到不必要的照射，而4DCT 中有10.5%～34.5%的GTV 會(huì)被漏照[15]。鞠永健等[16]研究中，吸氣相GTV1體積為（141.3±53.7）cm3，呼氣相GTV2體積為（123.9±50.4）cm3，吸氣與呼氣融合后靶區(qū)GTV3體積為（158.2±57.7）cm3，GTV1與GTV2體積差異幅度范圍約1.27%～44.93%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），該研究認(rèn)為GTV3可較好地校正呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的靶區(qū)移動(dòng)所致影響，采用4D-CT 模擬定位技術(shù)有利于食管癌精確放療的實(shí)施。在楊艷等[12]研究中，吸氣末與呼氣末時(shí)相GTV 體積中位數(shù)分別為13.38（4.14～133.25）cm3和12.03（4.75～138.56）cm3，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.313）?？赡芘c入組對(duì)象為頸段至中段食管癌及使用了真空墊加熱塑體膜同時(shí)固定患者體位導(dǎo)致呼吸運(yùn)動(dòng)受限有關(guān)。

1.3 呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)食管癌靶區(qū)劑量的影響 張穎等[14]研究中，3D-CT 計(jì)劃下V90、V95、V100分別為（99.99±0.03）%、（99.79±0.26）%、（95.69±0.94）%，將3D-CT計(jì)劃平移至4D-CT 圖像后計(jì)劃得出V90、V95、V100分別 為（97.19±3.78）%、（95.17±6.20）%、（88.62±9.84）%，平移后的靶區(qū)劑量明顯低于原3D-CT 計(jì)劃（P＜0.05）。霍俊杰等[17]在自由呼吸、吸氣末屏氣和呼氣末屏氣狀態(tài)下選取劑量參數(shù)D100、D95、D90和體積參數(shù)V100、V95、V90，在GTV 中上述參數(shù)均以吸氣末最高，PTV 中以自由呼吸時(shí)相D95、V95最高，CTV 中以吸氣末D95和自由呼吸時(shí)相V95最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)外擴(kuò)食管中段癌靶區(qū)，呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的靶區(qū)移位引起的劑量變化可達(dá)到臨床治療要求，但該研究入組人群為食管中段癌，且人數(shù)不多，或許代表性不佳。同樣說(shuō)明食管癌靶區(qū)劑量受呼吸運(yùn)動(dòng)影響。另外，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)食管癌放療中心肺劑量評(píng)估亦有所影響。若無(wú)4DCT，對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練后行多次圖像采集，選擇適當(dāng)?shù)姆暖熡?jì)劃圖像，或許可增加心肺劑量評(píng)估的可靠性[18]。

2 呼吸運(yùn)動(dòng)管理

呼吸運(yùn)動(dòng)引起上腹部和胸廓器官內(nèi)運(yùn)動(dòng)，造成放療成像模糊、輻射劑量測(cè)定不均勻，與適當(dāng)治療程序相沖突[19]。呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)食管癌靶區(qū)位置、體積和劑量影響較大，難以達(dá)到“精準(zhǔn)放療”要求。美國(guó)醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(huì)（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）在第76 號(hào)工作組報(bào)告中提到，對(duì)所有腫瘤部位與呼吸運(yùn)動(dòng)有關(guān)的患者均應(yīng)進(jìn)行腫瘤運(yùn)動(dòng)測(cè)量，且當(dāng)腫瘤位移＞5 mm 時(shí)，應(yīng)考慮采用呼吸運(yùn)動(dòng)管理方法減弱呼吸運(yùn)動(dòng)[20]。事實(shí)上，在放射治療中已經(jīng)開發(fā)了多種策略管理呼吸誘導(dǎo)的腫瘤和器官運(yùn)動(dòng)，包括被動(dòng)及主動(dòng)管理策略。前者主要為腫瘤內(nèi)靶區(qū)的外擴(kuò)，后者包括腹部加壓技術(shù)、屏氣技術(shù)以及動(dòng)態(tài)腫瘤跟蹤技術(shù)[21]。

2.1 被動(dòng)管理策略 被動(dòng)管理策略主要為腫瘤內(nèi)靶區(qū)體積的外擴(kuò)。4D-CT 還未用于治療計(jì)劃時(shí)，需量化呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致食管位移及補(bǔ)償呼吸運(yùn)動(dòng)所需邊緣。腫瘤內(nèi)靶區(qū)（internal target volume，ITV）指由于呼吸或器官運(yùn)動(dòng)或照射中臨床靶體積（clinical target volunme，CTV）體積和形狀變化所引起的CTV 邊界運(yùn)動(dòng)的范圍，由CTV 外擴(kuò)一定邊界形成。ITV 可指導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放射治療中考慮器官運(yùn)動(dòng)造成的靶區(qū)邊緣位置變化，并在三維空間規(guī)劃中設(shè)置誤差。個(gè)體化制定ITV，軸向和徑向ITV 邊緣分別確定，可較好達(dá)到精準(zhǔn)放療要求[22]。臨床上勾畫食管癌ITV 時(shí)，頸段病灶受呼吸運(yùn)動(dòng)影響相對(duì)較小，可均勻外擴(kuò)；而上段、中段病灶則不均勻外擴(kuò)，頭腳方向外擴(kuò)范圍應(yīng)大于前后、左右方向[1]。目前，基于4D-CT 測(cè)量的呼吸運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的食管癌靶區(qū)的位移是確定食管癌ITV 外擴(kuò)邊界值依據(jù)[23]。采用4D-CT 勾畫ITV，可使PTV 擴(kuò)大范圍合理化，保證靶區(qū)邊界的情況下減小照射體積[24]。

2.2 主動(dòng)管理策略

2.2.1 腹部加壓技術(shù) 腹部加壓表現(xiàn)為增加腹部外力，從而限制腫瘤運(yùn)動(dòng)，目前較常用于立體定向放療。立體定向放療可對(duì)靶區(qū)進(jìn)行高劑量放療，但對(duì)周圍正常組織放射性較低[25]。在肺癌、肝癌等腫瘤放療中應(yīng)用較多，在食管癌治療中應(yīng)用相對(duì)較少。若將此技術(shù)應(yīng)用于食管癌放療，或?qū)⒔档头派湫允彻苎?、放射性肺炎發(fā)生率。

2.2.2 屏氣技術(shù)（呼吸控制技術(shù)） 呼吸門控技術(shù)分同步呼吸放療技術(shù)和呼吸控制技術(shù)，可與屏氣技術(shù)合用。屏氣技術(shù)可將呼吸引起的器官運(yùn)動(dòng)幅度降至最低，較常用的屏氣技術(shù)有主動(dòng)呼吸控制技術(shù)（active breathing control，ABC）和深吸氣屏氣技術(shù)（deep inspiratory breath hold，DIBH）[26]。通過選擇適宜的呼吸控制技術(shù)可初步縮小靶區(qū)移動(dòng)度，提高放療精確度[27]。ABC 技術(shù)原理為在定位和治療過程中，控制患者吸氣后屏氣，使胸廓和器官暫時(shí)靜止，從而控制呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)靶區(qū)造成的影響[28]。胸腹部腫瘤放療過程中，呼吸運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致危及器官受量增加，呼吸控制技術(shù)可用于減小器官內(nèi)邊緣，降低呼吸運(yùn)動(dòng)的影響[29]。同時(shí)，呼吸門控技術(shù)可將治療調(diào)整到適應(yīng)自由呼吸模式，將有益于肺癌和某些類型乳腺癌[19]。DIBH 狀態(tài)下，胸廓擴(kuò)張將直接增加肺總體積密度降低，且腫瘤近乎靜止且與周圍組織器官保持相對(duì)固定的位置關(guān)系，有效降低危及器官的受量[30]。然而，DIBH 需患者配合及醫(yī)師的精力，患者的積極性與依從性與該技術(shù)的實(shí)施效果密切相關(guān)，后期日常放療期間是否能遵循該技術(shù)要求仍為一大難題。

2.2.3 腫瘤跟蹤技術(shù) 實(shí)時(shí)腫瘤跟蹤技術(shù)指在放射治療過程中利用技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)跟蹤腫瘤，實(shí)時(shí)追蹤腫瘤位置與初始位置比較，通過調(diào)整照射野使其中心與腫瘤中心保持相對(duì)靜止，從而補(bǔ)償運(yùn)動(dòng)誤差。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，實(shí)時(shí)腫瘤跟蹤技術(shù)或?qū)⒊蔀榻鉀Q呼吸運(yùn)動(dòng)最有潛力的方法[31]。Matsuo Y 等[32]指出，與傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)管理方法相比，基于直線加速器的動(dòng)態(tài)腫瘤跟蹤技術(shù)可使計(jì)劃靶體積（PTV）減小30%～35%，使危及器官受照量減少20%～30%，同時(shí)保持GTV 達(dá)到所需劑量。動(dòng)態(tài)腫瘤跟蹤技術(shù)通過使用動(dòng)態(tài)多葉準(zhǔn)直器或安裝有可平移或傾斜旋轉(zhuǎn)的直線加速器等，可動(dòng)態(tài)地重新定位與腫瘤位置相關(guān)的光束。即使是在非?？焖俚叵嘁七\(yùn)動(dòng)模式，動(dòng)態(tài)腫瘤跟蹤技術(shù)也可使劑量分布達(dá)到與靜態(tài)條件相似程度，或許是目前減小腫瘤治療邊緣大小最復(fù)雜和最有效的技術(shù)[33]。王艷等[34]基于雙目視覺的呼吸運(yùn)動(dòng)跟蹤技術(shù)可保持較好的實(shí)時(shí)性、穩(wěn)定性和測(cè)量精度，提高放療精確性。然而從腫瘤信息的獲取到射野調(diào)整之間，存在系統(tǒng)延遲，雖延遲時(shí)間不長(zhǎng)，但補(bǔ)償系統(tǒng)延遲仍有必要，解決此類問題較好的辦法是通過數(shù)學(xué)算法預(yù)測(cè)腫瘤運(yùn)動(dòng)位置[35]。目前方法有線性回歸法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、核密度估計(jì)法、支持向量回歸法及基于記憶學(xué)習(xí)法[36]。

2.2.4 4D-CT 4D-CT 根據(jù)患者的呼吸周期重建一組不同呼吸時(shí)相的CT 圖像，得到隨呼吸運(yùn)動(dòng)而變化的靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)幅度及范圍[37]。4D-CT 已廣泛應(yīng)用于胸腹部腫瘤靶區(qū)體積和位置等方面[38]。前述已簡(jiǎn)單例舉運(yùn)用4D-CT 在食管癌方面靶區(qū)位置、體積及劑量方面研究。多項(xiàng)研究表明，4D-CT 技術(shù)可準(zhǔn)確評(píng)估呼吸運(yùn)動(dòng)引起的器官及靶區(qū)位移，運(yùn)用其最大密度投影/平均光密度測(cè)量投影圖像概括腫瘤運(yùn)動(dòng)范圍，為靶區(qū)勾畫及劑量?jī)?yōu)化提供參考[39]。另外，4DCT 的成像結(jié)果受呼吸運(yùn)動(dòng)影響。劉首鵬等[40]使用運(yùn)動(dòng)模體研究，通過將4D-CT 掃描得到的呼吸信號(hào)周期等分為10 個(gè)時(shí)相，分別重建出10 個(gè)相位（0～90%），0 表示吸氣末，80%表示呼氣末，建議腫瘤體積勾畫及呼吸門控治療選用4D-CT 中40%～70%時(shí)相，該段時(shí)相體積與真實(shí)體積相接近。

3 總結(jié)及展望

呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)胸腹部腫瘤靶區(qū)位置及危及器官影響較大，極易造成靶區(qū)漏照、劑量不足、正常組織受照量過大，從而降低腫瘤局部控制率，增加局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)增加放療副反應(yīng)，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療，因此有效的呼吸運(yùn)動(dòng)管理至關(guān)重要。呼吸運(yùn)動(dòng)管理技術(shù)較多應(yīng)用肺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌中，食管癌方面應(yīng)用相對(duì)較少，但我國(guó)食管癌發(fā)病率較高，若能有效控制呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)食管癌靶區(qū)位置影響，或?qū)⒂型岣呤彻馨┑姆暖煰熜?。通過腫瘤內(nèi)靶區(qū)外擴(kuò)可有效防止“脫靶”，但外擴(kuò)的靶區(qū)包含較多正常組織，增加了放療副反應(yīng)。壓腹技術(shù)實(shí)際操作較為耗時(shí)，但技術(shù)含量要求不高，價(jià)格低。呼吸門控技術(shù)因其可較好與4D-CT 配合進(jìn)行掃描，越來(lái)越廣泛應(yīng)用于臨床中。而腫瘤跟蹤技術(shù)，實(shí)時(shí)跟蹤腫瘤位置實(shí)施放療的同時(shí)也更具挑戰(zhàn)性。因此，在臨床實(shí)際中，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇安全有效的呼吸控制方式。

被動(dòng)呼吸運(yùn)動(dòng)管理技術(shù)影響因素較多，主動(dòng)呼吸運(yùn)動(dòng)管理技術(shù)將更勝一籌，其中腫瘤動(dòng)態(tài)跟蹤技術(shù)更為研究熱點(diǎn)。未來(lái)通過標(biāo)記物自動(dòng)檢測(cè)實(shí)現(xiàn)腫瘤跟蹤和建立腫瘤位移預(yù)測(cè)模型植入放療計(jì)劃系統(tǒng)中或許將更廣泛適用于常規(guī)放療中，從而達(dá)到更精確的“精確放療”。