非高密度脂蛋白膽固醇與心腦血管疾病的關(guān)系研究

李 靖

（天津港口醫(yī)院內(nèi)科，天津 300456）

非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）是除高密度脂蛋白（HDL）以外的其他脂蛋白中膽固醇含量的總和，即不僅包含低密度脂蛋白（LDL）顆粒中的膽固醇，還包含富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），如乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）和中間密度脂蛋白（IDL）顆粒中的膽固醇[1]。目前，LDL 可致動脈粥樣硬化已被廣泛認(rèn)可，臨床治療動脈粥樣硬化的主要方法也是控制膽固醇及LDL 水平[2]。但隨著研究不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)被降解的TRL 形成的殘粒會進(jìn)入動脈壁，且滯留在血管壁內(nèi)，并被巨噬細(xì)胞吞噬，進(jìn)而發(fā)展成動脈粥樣硬化[3]。同時隨著近年來對心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C可能對心腦血管疾病具有一定的預(yù)測價值，甚至可能優(yōu)于傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)。本文主要就non-HDL-C與心血管疾病、腦血管疾病的關(guān)系作一綜述。

1 non-HDL-C 與載脂蛋白B、LDL-C

1.1 non-HDL-C 與載脂蛋白B 除HDL 以外，LDL、VLDL、IDL 以及脂蛋白（a）顆粒中基本上都只含有一個載脂蛋白B（ApoB）。因此，non-HDL-C 與ApoB水平變化基本一致[4]。但由于LDL 與VLDL 等顆粒大小不均勻，其所含總膽固醇和甘油三酯（TG）分子數(shù)量存在較大差異。理論上認(rèn)為non-HDL-C 與ApoB 水平變化不一定對應(yīng)，是否可用ApoB 代替non-HDL-C 作為預(yù)測、危險(xiǎn)因素等指標(biāo)，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。但根據(jù)已有研究，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無需單獨(dú)測定non-HDL-C，其計(jì)算不受TG 的影響，且空腹不是必要檢測條件[6]。與ApoB 比較，大多數(shù)學(xué)者傾向于開展non-HDL-C 測定。此外，目前我國尚未完善和規(guī)范測定ApoB 的商品試劑和標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量參數(shù)不統(tǒng)一。因此相比于ApoB，non-HDL-C 具有顯著的應(yīng)用優(yōu)勢。

1.2 non-HDL-C 與LDL-C 研究顯示[7]，non-HDL-C包含所有的致動脈粥樣硬化膽固醇，即non-HDL-C包含LDL-C。美國心臟病學(xué)會最早提出non-HDL-C的概念[8]，分別對non-HDL-C 與LDL-C 做出了規(guī)定，指出non-HDL-C 和LDL-C 均為降脂治療的第一、第二目標(biāo)。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C 和LDL-C 均為致動脈粥樣硬化類膽固醇，在血脂管理中non-HDL-C 具有同等的重要作用，甚至non-HDL-C 可取代LDL-C 成為治療主要目標(biāo)[9，10]。雖然目前已有研究提出[11]，non-HDL-C 會增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且對缺血性卒中的預(yù)測價值高于LDL-C。但是關(guān)于non-HDL-C 與動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)方面的研究尚未完全明確，無統(tǒng)一結(jié)論。LDL-C仍然是預(yù)測動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。張娜娜等[12]研究指出，non-HDL-C 和LDL-C 兩者的臨床價值與TG 含量具有一定的相關(guān)性，TG 含量大于2.26 mmol/L 時，與LDL-C 比較，non-HDL-C 水平控制具有相對更重要的價值。反之，non-HDL-C 和LDL-C 控制作用基本一致。總之，non-HDL-C 的價值逐漸被臨床認(rèn)可，但相比于LDL-C，目前臨床關(guān)于non-HDL-C 的研究仍然較少，具體的價值還需要不斷的探索。

2 non-HDL-C 與心血管疾病

研究證實(shí)[13]，LDL-C 在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。LDL-C 是運(yùn)輸膽固醇的主要載體，機(jī)體內(nèi)膜出現(xiàn)損傷后，LDL-C在內(nèi)膜下聚集，經(jīng)過氧自由基反應(yīng)，形成脂質(zhì)、氧化物，導(dǎo)致LDL-C 水平升高，形成動脈粥樣硬化。孫佳藝等[14]對冠狀動脈不良事件危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，即使最大程度降低LDL-C，也僅能降低1/3 的冠狀動脈事件發(fā)生率，仍有相對較多的患者LDL-C 已降低至目標(biāo)或正常范圍內(nèi)，但仍未完全阻止動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化心臟病的發(fā)生發(fā)展。該結(jié)論表明，雖然臨床可實(shí)現(xiàn)對LDL-C 水平的有效降低和控制，但是不能完全預(yù)防和阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生。其原因可能為還存在其他主動脈粥樣硬化指標(biāo)水平仍然較高，如non-HDL-C，但是具體的相關(guān)性還未得到證實(shí)。王賽華等[15]研究中采用阿托伐他汀對LDL-C 進(jìn)行控制，但結(jié)果顯示仍有50%以上的總膽固醇水平正?；颊甙l(fā)生急性冠狀動脈綜合征或其他冠狀動脈事件，出現(xiàn)該結(jié)論可能原因是患者的non-HDL-C 水平較高。有研究[16]分析了non-HDL-C 和LDL-C 與動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示調(diào)控non-HDL-C 水平至目標(biāo)范圍，LDL-C 升高不會增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另有研究對non-HDL-C 水平停止調(diào)控，發(fā)現(xiàn)隨著non-HDL-C 水平的升高，會提高冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17]。由此可見，與LDL-C 比較，non-HDL-C 對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病具有更大的預(yù)測價值，臨床可將其作為研究重點(diǎn)，為預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病提供一定的參考依據(jù)。李德義等[18]對2491 例健康人群進(jìn)行隨訪觀察，在隨訪期間有127 例研究對象發(fā)展為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，結(jié)果顯示non-HDL-C、LDLC 是冠狀動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)non-HDL-C 獨(dú)立于LDL-C，與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。同時截?cái)嘀等G 小于200 mg/dl 時，與LDL-C 比較non-HDLC 仍然是發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的強(qiáng)預(yù)測因子。隨著不斷對non-HDL-C 的研究，越來越多的研究證實(shí)non-HDL-C 在預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率、死亡率方面的具有重要價值。

曾素芬[19]的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，與體檢健康者比較，早期冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者TC、TG、LDL-C、non-HDL-C、ApoB 水平均顯著升高，且non-HDL-C 是35 歲以下患者急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時受性別、糖尿病、高血壓、吸煙等因素的影響。該結(jié)論進(jìn)一步表明監(jiān)測和控制健康人群non-HDL-C 水平，可減少心肌梗死的發(fā)生率和死亡率。因此，可將LDL-C 作為降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的首要干預(yù)靶點(diǎn)，non-HDL-C 作為次要干預(yù)靶點(diǎn)，但TG 水平升高時，雖然可繼續(xù)以降低LDL-C 為主要目標(biāo)，但需同時將non-HDL-C 降到基本目標(biāo)值，以實(shí)現(xiàn)對冠心病的控制[20]。

3 non-HDL-C 與腦血管疾病

3.1 non-HDL-C 與頸動脈血管病變 目前，non-HDL-C 與頸動脈血管疾病相關(guān)性的研究極少，但是有限的研究認(rèn)為non-HDL-C 水平與頸動脈粥樣硬化相關(guān)。Zhang Y 等[21]對non-HDL-C 是否與頸動脈血管病變相關(guān)進(jìn)行研究，通過頸動脈超聲將研究對象分為頸內(nèi)動脈正常組、中層增厚組、斑塊組以及動脈硬化組，比較各組的non-HDL-C 水平，結(jié)果顯示中層增厚組、斑塊組以及動脈硬化組患者non-HDL-C 水平顯著高于正常組（P＜0.05），層增厚組、斑塊組以及動脈硬化組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是呈逐漸升高趨勢。由此可見，non-HDL-C 水平與動脈粥樣硬化發(fā)展具有一致性，其水平隨病情的不斷進(jìn)展，呈逐漸升高趨勢。

3.2 non-HDL-C 與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄病變 在凌啟節(jié)[22]的調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)有14.12%的患者存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄情況，多因素分析顯示non-HDL-C 是男性人群顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是目前關(guān)于non-HDL-C 與顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的相關(guān)研究較少，具體的相關(guān)性、作用機(jī)制還需要不斷研究以明確。于雪瑩等[23]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在non-HDL-C 與Apo B 兩項(xiàng)均升高的患者中更易發(fā)生腦肌梗死、腦卒中等不良事件，并且這兩項(xiàng)結(jié)合的預(yù)測價值優(yōu)于單用某項(xiàng)血脂指標(biāo)的預(yù)測價值。該研究表明，non-HDL-C 可以有效預(yù)測顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄及顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.3 non-HDL-C 與缺血性卒中 動脈粥樣硬化是卒中發(fā)生發(fā)展的重要病理生理改變。雖然目前已經(jīng)證實(shí)non-HDL-C 是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是關(guān)于其水平與卒中相關(guān)的研究較少，且已有研究結(jié)果不一致[24]。有研究納入96 123 例新發(fā)卒中患者[25]，排除既往心肌梗死及卒中病史的人群，結(jié)果顯示，不同分型卒中患者血漿non-HDL-C 水平存在差異，其占總卒中比例分別為：缺血性卒中占1.10%、顱內(nèi)出血占1.04%，蛛網(wǎng)膜下腔出血占0.85%。由此可見，non-HDL-C 是總卒中和缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。但是與顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血無明顯的相關(guān)性。另有研究指出[26]，缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會隨著non-HDL-C 水平的增加不斷升高。劉秦等[27]對1980 例既往心肌梗死患者進(jìn)行3 年隨訪，結(jié)果顯示5.12%的患者發(fā)生腦血管病，其中包括43 例短暫性腦缺血發(fā)作，56 例卒中。通過多因素回歸分析顯示，non-HDL-C 是心肌梗死后腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素。該結(jié)論也進(jìn)一步反映non-HDL-C 可以有效預(yù)測腦卒中病變嚴(yán)重程度及冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但是由于該研究為回顧性研究，受研究方法本身的限制，研究結(jié)果可能存在不同程度的偏倚。并且研究存在樣本量不足、研究時間短等不足，可能會導(dǎo)致人群代表性不足，未來需要進(jìn)一步開展多中心、大樣本的前瞻性研究來證實(shí)該結(jié)論。臨床上可將non-HDL-C 作為評估動脈粥樣硬化缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，是未來腦血管病風(fēng)險(xiǎn)評估的新的切入點(diǎn)[28]。

但是目前也有相反的結(jié)論，Ahn N 等[29]對某社區(qū)2453 例研究對象隨訪3 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化心臟病患者non-HDL-C 水平顯著升高（P＜0.05），但是non-HDL-C 水平與缺血性和出血性卒中無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。在校正年齡、性別、身高、體重、糖尿病、高血壓等危險(xiǎn)因素后，多元回歸分析顯示，non-HDL-C 是冠狀動脈狹窄的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.949，95%CI：0.926～0.982，P＜0.05）。對動脈粥樣硬化型缺血性卒中R值為1.49，95%CI為1.011～1.891（P＞0.05），由此可見，non-HDL-C 水平是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及動脈粥樣硬化型卒中的危險(xiǎn)因素，但是與缺血性或出血性卒中無相關(guān)性。姚朝陽等[30]納入44 例動脈粥樣硬化疾病患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)non-HDL-C 升高的患者更易發(fā)生心肌梗死、心源性猝死等不良事件，但是卒中發(fā)生率無顯著變化。目前關(guān)于non-HDL-C 水平對腦血管病的預(yù)測價值、相關(guān)性還需要更深入的研究。

4 總結(jié)

non-HDL-C 包含了動脈粥樣硬化膽固醇的總量，并且已經(jīng)廣泛證實(shí)對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測價值。同時一系列循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明non-HDL-C 可能是比LDL-C 更好的預(yù)測冠狀動脈病變嚴(yán)重程度、評估心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。但是目前關(guān)于non-HDL-C 與腦血管病的研究較少，且研究結(jié)論存在差異。未來，non-HDL-C 與腦血管病的關(guān)系還需要不斷深入研究，以進(jìn)一步明確其在腦血管疾病診治中的價值。