卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性

李 燚，常志偉，閆 潔，王文佳，秦艷茹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南 鄭州 450052)

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因，且預(yù)后不良[1-2]。根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年我國(guó)肺癌新發(fā)病例約為78.7萬(wàn)例，發(fā)病率為57.26/10萬(wàn)，居惡性腫瘤發(fā)病率首位。我國(guó)每年約有63.1萬(wàn)人死于肺癌，死亡率為45.87/10萬(wàn)，居惡性腫瘤之首。腦是肺癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為30%，腦轉(zhuǎn)移也是肺癌患者死亡的主要原因之一[3-4]。晚期肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為20%～56%，占全部腦轉(zhuǎn)移的40%～50%[5]。手術(shù)、放療和藥物治療的快速發(fā)展為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了越來(lái)越多的治療選擇。如以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)為代表的靶向藥物在具有突變靶點(diǎn)的肺癌治療中取得了明顯療效，與化療聯(lián)合治療也安全有效[6]，但是易發(fā)生耐藥[7]。中國(guó)Ⅳ期原發(fā)性肺癌的高級(jí)治療水平提高了肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了其生存時(shí)間[8]。

近年來(lái)，腫瘤免疫學(xué)的研究為腫瘤治療帶來(lái)了新的理念。表面表達(dá)程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1 PD-L1)的腫瘤細(xì)胞可能會(huì)逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別[9]。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與活化的T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)的結(jié)合，減少了炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低了細(xì)胞毒活性，且下調(diào)了免疫反應(yīng)[9]。研究[10]表明，PD-1、PD-L1阻滯劑增加了效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)了腫瘤特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。近年來(lái)，抗PD-1、PD-L1治療顯著改變了NSCLC的治療模式。抗PD-1、PD-L1治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療已成為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC的一線治療策略[11]。然而，PD-1單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)尚不充分。

在這項(xiàng)回顧性臨床研究中，我們?cè)u(píng)估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2018年7月至2020年7月期間接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療的42例不可手術(shù)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；治療前存在腦轉(zhuǎn)移；接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合一線化療治療；預(yù)期生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月；造血功能和肝、腎功能正常；無(wú)自身免疫性疾病。收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)、體質(zhì)量指數(shù)、組織學(xué)亞型、PD-L1表達(dá)量、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、既往放療史等。所有數(shù)據(jù)均通過(guò)隨訪、電話、電子病歷等方式獲得。

1.2 觀察指標(biāo)根據(jù)實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的臨床療效。腦轉(zhuǎn)移瘤療效采用改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，顱外病變療效采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[12]。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)近期療效。本研究的療效和結(jié)局指標(biāo)包括完全緩解(complete response CR)、部分緩解(partial response PR)、病情穩(wěn)定(stable disease SD)、病情進(jìn)展(progressive disease PD)。客觀緩解率(objective response rate，ORR)：符合RECIST 1.1的CR、PR患者的百分率。疾病控制率(disease control rate DCR)：符合RECIST 1.1的CR、PR、SD患者的百分率。疾病無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)：從初始治療到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0和Graphpad Prism 9.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用描述性統(tǒng)計(jì)(百分比、中位數(shù))表達(dá)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的基線特征和臨床病理特征。評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的療效和臨床病理特征的主要指標(biāo)為ORR、DCR和PFS。根據(jù)Kaplan-Meier方法計(jì)算生存數(shù)據(jù)，使用log rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線進(jìn)行對(duì)比性分析，COX回歸模型研究PFS的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床病理特征42例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者被納入本研究。42例患者的中位年齡為58(39～73)歲，腫瘤組織PD-L1表達(dá)超過(guò)50%者有12例(28.6%)，15例(35.7%)患者曾接受過(guò)放療。收集患者血清乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)水平，其中25例(59.5%)低于250 u/L。統(tǒng)計(jì)治療前后中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)的差異，其中19例患者(45.2%)差值>0?；€人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理特征見(jiàn)表1。

表1 患者基線臨床病理特征

2.2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效顱外病變的療效與腦轉(zhuǎn)移灶的療效方面，前者ORR為38.1%、DCR為61.9%，后者ORR為35.7%、DCR為76.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.712)。聯(lián)合治療的中位PFS為12.6個(gè)月(95%CI: 7.1～18.3個(gè)月)。見(jiàn)表2、圖1。

表2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的近期療效

圖1 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的PFS

2.3 與生存率有關(guān)的因素在研究中我們進(jìn)行了探索性分析，以確定是否有任何臨床病理特征因素與PFS相關(guān)。Log rank生存分析中，男性中位PFS 13.6個(gè)月(95%CI:10.3～16.9個(gè)月)，女性中位PFS 5.2個(gè)月(95% CI:2.8～7.6個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.372，P= 0.012)。同樣，PD-L1表達(dá)量(χ2=3.915，P=0.048)和轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)(χ2=4.866，P=0.027)與PFS相關(guān)。治療前后NLR的差異與PFS也顯著相關(guān)(χ2=9.846，P=0.002)。19例患者治療后NLR較治療前降低，中位PFS為16.3個(gè)月(95%CI:12.4～20.2個(gè)月)。治療前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)腦部放療共15例，其中5例腦部療效PR。在腦轉(zhuǎn)移灶獲得緩解的13例患者中，5例在治療前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)腦部放療。放療組與未放療組中位PFS分別為13.9個(gè)月和8.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.302，P=0.254)。多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別(P=0.014)、PD-L1表達(dá)量(P=0.044)、治療前后NLR的差異(P=0.005)為PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。男性、PD-L1表達(dá)量≥50%、NLR降低的患者應(yīng)用聯(lián)合治療有更好的療效。見(jiàn)圖2。

圖2 基于性別(A)、PD-L1表達(dá)量(B)、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)(C)、治療前后NLR差值(D)的PFS亞組分析結(jié)果

2.4 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的安全性本組觀察到的不良反多為Ⅰ、Ⅱ度。13例患者(30.9%)出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度治療相關(guān)不良事件，未觀察到致命的不良事件。Ⅲ、Ⅳ度不良事件分別為中性粒細(xì)胞減少5例(11.9%)、血小板減少4例(9.5%)、肺炎2例(4.8%)、肝功能異常1例(2.4%)、皮疹1例(2.4%)。見(jiàn)表3。

表3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況 n(%)

3 討論

近年來(lái)的研究表明，與單藥治療相比，免疫聯(lián)合化療具有更好的抗腫瘤效果。本試驗(yàn)專門針對(duì)未治療或進(jìn)行性腦轉(zhuǎn)移的患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的聯(lián)合治療療效進(jìn)行研究。從本研究的回顧性總結(jié)來(lái)看，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中效果滿意，不良反應(yīng)可耐受。在NSCLC的治療方案中，一線化療獲得了8.3個(gè)月的中位PFS[13]，而聯(lián)合治療顯示中位PFS為12.6個(gè)月，ORR為38.1%，與單獨(dú)化療相比提供了額外的4.3個(gè)月PFS獲益。因此，聯(lián)合治療獲得了更長(zhǎng)的PFS,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可以獲得更好的生存效益。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)是抗腫瘤治療的新方法，與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物相比，具有更好的療效和安全性。研究[12,14-15]發(fā)現(xiàn)ICI與直接通過(guò)血腦屏障發(fā)揮生物活性的藥物不同，可以通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫微環(huán)境來(lái)達(dá)到抗腫瘤作用，并不依賴于藥物與腫瘤細(xì)胞之間的直接接觸，而是通過(guò)增強(qiáng)免疫識(shí)別和激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥細(xì)胞等機(jī)制發(fā)揮作用。ICI免疫治療可改善NSCLC的治療效果。然而，ICI的這些試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)通常要么排除腦轉(zhuǎn)移患者，要么在開(kāi)始治療前需要局部治療[16]。在我們的研究中，我們記錄了全身和腦轉(zhuǎn)移之間治療反應(yīng)的一致性,顱外病變ORR為38.1%，腦轉(zhuǎn)移病灶ORR為35.7%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DCR也有所不同，顱外病變DCR為61.9%，腦轉(zhuǎn)移病灶DCR為76.2%。免疫治療和化療的協(xié)同抗腫瘤作用可歸因于多種機(jī)制?；熆梢酝ㄟ^(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，消除免疫抑制，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)增強(qiáng)免疫治療的效果[9]。此外，免疫治療可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥性，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，降低化療藥物的毒性作用[10, 14]。

NLR應(yīng)該像分級(jí)預(yù)后評(píng)估一樣，作為一個(gè)預(yù)后因素[17]。我們的研究使用NLR在聯(lián)合治療前后的差異作為一個(gè)預(yù)后因素。治療前后差值大于0預(yù)示著聯(lián)合治療具有前景。我們的研究證明了NLR是PFS的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子,豐富了相關(guān)研究文獻(xiàn)。正如之前ICI用于NSCLC治療的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的那樣[18]，總生存期(overall survival OS)和NLR也在多個(gè)臨界值之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[17]。

PD-L1的表達(dá)水平可以作為PD-1、PD-L1單抗療效的預(yù)測(cè)因子，已經(jīng)在多項(xiàng)PD-1、PD-L1單抗用于NSCLC一、二線治療的臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)[19]。一項(xiàng)帕博利珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，29.7% PD-L1陽(yáng)性NSCLC患者獲得了確切的腦轉(zhuǎn)移療效反應(yīng)(包括7例PR、4例CR)，這使該研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，2 a生存率為34%，超過(guò)了歷史記錄的NSCLC患者的生存率14.3%[20]。有研究[19]表明，肺癌腦轉(zhuǎn)移灶的PD-L1的表達(dá)水平與顱外病灶相似。這可能是腦轉(zhuǎn)移灶療效與顱外病灶療效相似的理論基礎(chǔ)之一。

關(guān)于多種實(shí)體瘤的研究[21-22]表明，放療可以通過(guò)增加腫瘤抗原的釋放來(lái)提高免疫治療的敏感性，從而改善抗原呈遞，并打開(kāi)血腦屏障來(lái)招募腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。因此，ICIs聯(lián)合放療可能在治療NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移中發(fā)揮協(xié)同作用。研究[23]表明，放療同步化療與單純化療相比療效肯定。一項(xiàng)Meta分析顯示，ICI聯(lián)合放療的患者腦轉(zhuǎn)移灶ORR優(yōu)于ICI單藥治療的患者[24]。同時(shí)有研究[25]表明，與單獨(dú)ICI相比，ICI聯(lián)合同時(shí)放療不能提高生存率(PFS和OS)。因此，對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，腦部放療與ICIs關(guān)系還不明確。在本研究中，放療組與未放療組中位PFS分別為13.9個(gè)月和8.2個(gè)月(P=0.254)。但在腦轉(zhuǎn)移灶獲得緩解的13例患者中，5例在治療前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)腦部放療。這又具有一定的提示意義。因此，進(jìn)一步的研究需要在大樣本前瞻性設(shè)計(jì)中評(píng)估這種組合的有效性和安全性。

本研究中，聯(lián)合治療的不良事件是可控的?？ㄈ鹄閱慰钩Ｒ?jiàn)的不良事件為腹瀉、皮疹、食欲下降、惡心、貧血和中性粒細(xì)胞減少[26]。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ度，可在對(duì)癥治療或在卡瑞利珠單抗中斷治療后得到緩解。免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)生率相對(duì)高于PD-1單抗單藥治療[27]，可能由于聯(lián)合化療毒性增加或化療的干擾所致[13]。

免疫治療聯(lián)合化療具有堅(jiān)實(shí)的臨床理論基礎(chǔ)，然而，這些研究大多是回顧性分析，存在一些局限性。目前，聯(lián)合療法在臨床應(yīng)用中仍存在許多未解決的問(wèn)題。首先，由于臨床和臨床前證據(jù)有限，應(yīng)加強(qiáng)招募和開(kāi)展以腦轉(zhuǎn)移患者為重點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)確定獲益的患者群體。此外，有必要進(jìn)一步研究腦內(nèi)免疫治療機(jī)制以及浸潤(rùn)免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞之間的生物相互作用，以確定有效的治療策略，改善NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示了良好的療效和可靠的安全性，有必要進(jìn)行大樣本的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。