信迪利單抗聯(lián)合多西他賽與洛鉑方案對(duì)復(fù)發(fā)性食管癌的治療效果

苗鳳真，杜偉

（息縣人民醫(yī)院 腫瘤科，河南 信陽 464300）

食管癌主要由亞硝胺類化合物、真菌毒素、生活習(xí)慣等因素引起，患者多表現(xiàn)為吞咽哽噎、進(jìn)食困難等癥狀，威脅患者的生命健康［1］。目前，治療食管癌以手術(shù)、放化療等綜合治療為主，但單純放療會(huì)促進(jìn)腫瘤局部纖維化，預(yù)后較差且容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，增加了患者的痛苦。針對(duì)復(fù)發(fā)性食管癌臨床以化療為主，其中多西他賽聯(lián)合洛鉑（docetaxel and lobaplatin，DL）方案作為常用的化療方案，可增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺滅功效，避免癌細(xì)胞加速繁殖，但對(duì)患者生存期的延長效果有限，需尋求其他藥物聯(lián)合治療［2］。研究證明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)性食管癌的治療中取得了較好的療效，信迪利單抗作為一種免疫抑制劑，具有持久穩(wěn)定、高親和力的特點(diǎn)，對(duì)多種惡性腫瘤均具有較好的療效［3］。鑒于此，本研究將重點(diǎn)分析信迪利單抗聯(lián)合DL方案在復(fù)發(fā)性食管癌治療中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)過息縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，選取2019年2月至2020年6月醫(yī)院收治的72例復(fù)發(fā)性食管癌患者，患者或家屬已簽署知情同意書。根據(jù)治療方式將患者分為對(duì)照組和觀察組，各36例。對(duì)照組：男20例，女16例；年齡50～65歲，平均（57.43±2.12）歲；病變部位為食管下段11例，食管中段18例，食管上段7例；放療至復(fù)發(fā)時(shí)間7～16個(gè)月，平均（11.25±1.36）個(gè)月；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況為肺轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移16例，骨轉(zhuǎn)移6例，其他2例。觀察組：男21例，女15例；年齡50～66歲，平均（57.64±2.23）歲；病變部位為食管下段12例，食管中段17例，食管上段7例；放療至復(fù)發(fā)時(shí)間6～16個(gè)月，平均（11.17±1.28）個(gè)月；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況為肺轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移15例，骨轉(zhuǎn)移7例，其他3例。兩組性別、年齡、病變部位、放療至復(fù)發(fā)時(shí)間以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可對(duì)比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《外科學(xué)》［4］中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)食管鏡、病理學(xué)活檢確診；②首次復(fù)發(fā)；③可耐受本研究用藥和放療；④預(yù)計(jì)生存周期＞5個(gè)月，接受治療前可進(jìn)食流質(zhì)食物；⑤入院時(shí)患者檢測程序性死亡配體1均為高表達(dá)；⑥定期至院接受隨訪，至少隨訪1 a。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴免疫功能障礙；②伴有嚴(yán)重感染；③合并其他惡性腫瘤；④嚴(yán)重肝、腎功能不全；⑤食管癌穿孔；⑥整體身體情況較差。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 患者接受DL方案化療：第1天，靜脈滴注多西他賽注射液（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20178011）75 mg·m－2，滴注1 h，每日1次；第1～2天，靜脈滴注注射液洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050309）30 mg·m－2，滴注2 h，每日1次。21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，第1天靜脈滴注信迪利單抗注射液［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016］200 mg，滴注30～60 min，每日1次。21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］和影像學(xué)檢查對(duì)患者治療4個(gè)周期的效果進(jìn)行評(píng)定。完全緩解，即原發(fā)部位及對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)移部位腫瘤病灶全部消失且至少維持4周；部分緩解，即原發(fā)部位及對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)移部位腫瘤病灶直徑總和縮小≥30%，且至少維持4周；疾病穩(wěn)定，即原發(fā)部位及對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)移部位腫瘤病灶直徑總和縮小未達(dá)30%或增加未達(dá)20%，且至少維持4周；疾病進(jìn)展，即原發(fā)部位及對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)移部位腫瘤病灶直徑總和增大≥20%，且至少維持4周?？偩徑饴蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和。

1.4.2 毒副反應(yīng) 記錄患者治療期間發(fā)生的毒副反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、肺炎、骨髓抑制等。

1.4.3 生存情況 全部患者治療結(jié)束后均進(jìn)行1 a隨訪，具體方法：患者出院后定期隨訪，以門診隨診為主、電話隨訪為輔，患者需在出院后3～5周返回醫(yī)院進(jìn)行第1次隨訪，之后每3個(gè)月復(fù)查1次，若隨訪期間患者出現(xiàn)任何不適癥狀需隨時(shí)回院就診。記錄患者隨訪期間的生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)性食管癌患者生存情況采用Kaplan－Meier法檢驗(yàn)，總體生存時(shí)間差異對(duì)比采用log－rank法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效治療4個(gè)周期，觀察組總緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較（n，%）

2.2 毒副反應(yīng)治療期間，兩組毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)對(duì)比（n，%）

2.3 生存情況隨訪1 a，隨訪期間無失訪。觀察組存活29例，病死7例，1 a生存率為80.56%（29／36）；對(duì)照組存活21例，病死15例，1 a生存率為58.33%（21／36）。觀察組1 a生存率較對(duì)照組高（χ2＝4.189，P＝0.041）。

3 討論

食管癌是較為常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、病死率高、病因復(fù)雜等特點(diǎn)，由于早期癥狀無明顯臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者確診時(shí)病情已發(fā)展成中晚期，不僅錯(cuò)失了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，而且癌細(xì)胞已出現(xiàn)微轉(zhuǎn)移，早期手術(shù)治療只能對(duì)腫瘤病灶和周圍組織有效，對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞無效，以至于增加了治療難度，影響預(yù)后情況，增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［6］。在復(fù)發(fā)性食管癌中應(yīng)用化療不僅可消滅原發(fā)病灶中殘留的癌細(xì)胞，還能夠全面清掃已轉(zhuǎn)移的病灶。其中DL化療方案是目前治療復(fù)發(fā)性食管癌的常用方案，化療藥物有效縮小腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤細(xì)胞氧供，從而在一定程度上抑制了癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善患者的預(yù)后。DL方案中多西他賽是一種細(xì)胞周期特異性放射增敏劑，具有阻止微管解聚、穩(wěn)定微管以及乏氧增敏的作用，可起到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果［7］。洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤作用強(qiáng)于卡鉑、順鉑，具有良好的消滅腫瘤效果，且對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞仍具有一定程度的細(xì)胞毒作用［8］。但患者經(jīng)長時(shí)間化療毒副反應(yīng)明顯，且遠(yuǎn)期生存率低。因此，積極尋求其他藥物聯(lián)合治療，對(duì)提高復(fù)發(fā)性食管癌遠(yuǎn)期生存率、延長生存期至關(guān)重要。

信迪利單抗是一種程序性死亡受體1（programmed death－1，PD－1）單克隆抗體，可激活T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并殺滅腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)免疫抗腫瘤效應(yīng)，對(duì)多種惡性腫瘤療效確切，近年來更多應(yīng)用于復(fù)發(fā)性食管癌的治療中［9］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療4個(gè)周期后總緩解率高于對(duì)照組，隨訪1 a生存率高于對(duì)照組。這表明信迪利單抗聯(lián)合DL方案應(yīng)用在復(fù)發(fā)性食管癌治療中可提高療效和生存率。分析原因在于，PD－L1在食管癌細(xì)胞中有上調(diào)表達(dá)，可與T細(xì)胞中的PD－1結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞活化和增殖，誘導(dǎo)免疫逃逸。信迪利單抗可通過與PD－1結(jié)合，阻斷T細(xì)胞PD－1與癌細(xì)胞上PD－L1的結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性和增殖，改善腫瘤微環(huán)境，解除免疫逃逸。同時(shí)能夠再次激活CD4＋T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺滅功能，從而調(diào)動(dòng)人體自身免疫系統(tǒng)進(jìn)行抗腫瘤，進(jìn)而提高總緩解率，延長生存時(shí)間［10－11］。DL方案中多西他賽可有效阻礙微管蛋白解聚，起到穩(wěn)定微管的作用，同時(shí)可抑制細(xì)胞的增殖和有絲分裂，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。洛鉑可通過干擾癌細(xì)胞DNA的復(fù)制，起到阻礙癌細(xì)胞增殖和分裂的作用，從而發(fā)揮抗腫瘤的功效［12－13］。因此，信迪利單抗聯(lián)合DL方案治療復(fù)發(fā)性食管癌患者的效果確切，可延長生存期限。

本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組患者毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異，說明信迪利單抗聯(lián)合DL方案應(yīng)用在復(fù)發(fā)性食管癌治療中不會(huì)增加毒副反應(yīng)。信迪利單抗可再次激活機(jī)體內(nèi)CD4＋免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫力，免疫功能提高可能也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡，出現(xiàn)一系列免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，但總體毒副作用較輕，發(fā)生的1～2級(jí)毒副反應(yīng)占大部分，3級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，且經(jīng)過積極對(duì)癥治療后患者均可耐受毒副反應(yīng)，安全性尚可［14］。DL方案中多西他賽對(duì)處在G0期的細(xì)胞無消滅作用，而機(jī)體大多數(shù)正常組織細(xì)胞處于G0期，說明多西他賽在消滅癌細(xì)胞的同時(shí)不會(huì)增加對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷，從而降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。洛鉑雖具有和順鉑相似的抗腫瘤效果，但洛鉑的骨髓抑制、腎毒性等毒副作用較輕，且停藥后均可自行緩解。DL方案可誘導(dǎo)免疫原性腫瘤細(xì)胞的凋亡，與信迪利單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性食管癌可能起到相輔相成的功效，不會(huì)明顯增加復(fù)發(fā)性食管癌患者治療期間毒副反應(yīng)的發(fā)生，安全性尚可［15］。本研究結(jié)果顯示兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率均偏高，可能與患者均為復(fù)發(fā)性食管癌且接受多種聯(lián)合治療方式有關(guān)，雖然毒副反應(yīng)偏高，但大部分為1～2級(jí)毒副反應(yīng)，均在患者可耐受的范圍內(nèi)。此外，本研究仍具有一定的局限性，如納入的研究樣本數(shù)量較少，且治療后隨訪時(shí)間較短等，未能探討信迪利單抗聯(lián)合DL方案對(duì)復(fù)發(fā)性食管癌患者的遠(yuǎn)期療效，得出的數(shù)據(jù)可能存在一定程度的偏差，但仍可以說明信迪利單抗聯(lián)合DL方案應(yīng)用在復(fù)發(fā)性食管癌治療中具有較好的生存獲益，且不會(huì)明顯增加毒副反應(yīng)，對(duì)復(fù)發(fā)性食管癌的臨床治療具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。未來仍需要進(jìn)一步研究，增加研究樣本數(shù)量，延長隨訪時(shí)間，以提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，為后續(xù)臨床治療復(fù)發(fā)性食管癌提供更加可靠的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合DL方案可提高復(fù)發(fā)性食管癌的療效和生存率，且不增加毒副反應(yīng)。