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    miRNA-22在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

    2022-12-31 13:47:44賈西云張自森
    河南醫(yī)學(xué)研究 2022年10期
    關(guān)鍵詞:敏感性直腸癌肝癌

    賈西云,張自森

    (鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院,腫瘤內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

    microRNAs(miRNAs)是真核生物中具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼RNA,大小為20~25個(gè)核苷酸,通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式識(shí)別靶mRNA,從而降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯。miRNA-22定位于染色體17p13,是被發(fā)現(xiàn)的第22個(gè)miRNA,越來(lái)越多的證據(jù)表明miRNA-22廣泛參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1-4]。miRNA-22-3p和miRNA-22-5p分別來(lái)源于miRNA-22的3’端和5’端,是miRNA-22兩種獨(dú)立的成熟亞型,這兩種亞型均能作為腫瘤基因或腫瘤抑制因子參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。miRNA-22通過(guò)改變相關(guān)基因表達(dá)或受ceRNA調(diào)控,影響腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移、凋亡、化療藥物敏感性,其調(diào)控機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本文對(duì)miRNA-22參與不同類(lèi)型惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和潛在機(jī)制進(jìn)行綜述,為后續(xù)研究提供借鑒。

    1 miRNA-22與胃癌

    研究表明,miRNA-22在胃癌組織中表達(dá)顯著低于癌旁組織,并與臨床分期、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者總生存期相關(guān)[1,5-7],胃癌患者外周血清中miRNA-22-3p的表達(dá)高于健康對(duì)照組[8],賁門(mén)腺癌患者血清中miRNA-22-5p表達(dá)上調(diào)[9],提示miRNA-22可以作為胃癌診斷、預(yù)后生物標(biāo)志物。miRNA-22具有胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控作用,顯著抑制胃癌細(xì)胞增殖,阻止G1-S細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換,并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。MYC基因可以通過(guò)調(diào)節(jié)PHF8抑制miRNA-22-3p表達(dá),從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[11]。轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)過(guò)表達(dá)可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖,抑制凋亡,而MALAT1負(fù)向調(diào)控miRNA-22-3p,miRNA-22-3p高表達(dá)可逆轉(zhuǎn)MALAT1對(duì)胃癌細(xì)胞的促瘤作用[12]。Zhang等[13]也發(fā)現(xiàn)MALAT1基因敲除或miRNA-22-3p的過(guò)度表達(dá)則抑制了胃癌及其奧沙利鉑耐藥細(xì)胞的存活、增殖、耐藥性,并誘導(dǎo)凋亡。LncRNA RGMB-AS1是一個(gè)促癌基因,RGMB-AS1上調(diào)抑制miRNA-22-3p的表達(dá),RGMB-AS1通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA-22-3p/NFIB軸促進(jìn)胃癌進(jìn)展[14]。此外,Li等[15]還發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)感染可抑制miRNA-22的表達(dá),同時(shí)增強(qiáng)NLRP3的表達(dá),而miRNA-22直接靶向NLRP3在體外和體內(nèi)減弱Hp的致癌作用。由此可見(jiàn),miRNA-22不僅具有診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,還調(diào)控胃癌增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和耐藥,可能是胃癌潛在生物治療靶點(diǎn)。

    2 miRNA-22與肺癌

    在肺鱗狀細(xì)胞癌中,miRNA-22的表達(dá)與腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、TNM分期及患者生存時(shí)間相關(guān)[16]。Ling等[2]也發(fā)現(xiàn)miRNA-22在肺癌組織中的相對(duì)表達(dá)水平低于正常組織,轉(zhuǎn)染miRNA-22表達(dá)質(zhì)??娠@著抑制肺癌A549和H1299細(xì)胞活力和侵襲能力,顯著降低裸鼠腫瘤體積和重量。miRNA-22過(guò)表達(dá)可靶向抑制Snail表達(dá),通過(guò)上調(diào)E-cadherin水平、降低N-cadherin表達(dá)抑制肺癌細(xì)胞EMT和侵襲[17]。抑制miRNA-22可提高伊可替尼聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌大鼠的療效,抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[18]。miRNA-22-3p在肺癌組織中較正常肺組織明顯下調(diào),但與腫瘤分期S、分化及患者吸煙狀況的臨床特征無(wú)關(guān),miRNA-22-3p可能通過(guò)抑制MET-STAT3信號(hào)抑制肺癌細(xì)胞增殖,發(fā)揮抑癌作用[19]。然而,Shang等[20]發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血清miRNA-22水平顯著高于健康對(duì)照組患者,血清miRNA-22水平預(yù)測(cè)NSCLC發(fā)展的特異性和敏感性分別為99.11%、84.30%,預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的特異性和敏感性分別為59.74%、96.00%。LINC00968通過(guò)海綿吸除miRNA-22-5p并進(jìn)一步恢復(fù)CDC14A表達(dá)來(lái)抑制肺腺癌的增殖、遷移和侵襲[21]。以上研究表明,miRNA-22在肺癌組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),恢復(fù)miRNA-22表達(dá)在體內(nèi)外均可抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但血清中miRNA-22與肺癌組織中表達(dá)趨勢(shì)不相一致,也可能是獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物,還需更多研究證實(shí)。

    3 miRNA-22與結(jié)直腸癌

    miRNA-22在結(jié)直腸癌組織和高轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株中呈低表達(dá),與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、晚期和復(fù)發(fā)等臨床特征相關(guān),miRNA-22通過(guò)Sp1抑制PTEN/AKT通路的活性降低結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力[3]。miRNA-22過(guò)表達(dá)時(shí)E-cadherin升高,并通過(guò)下調(diào)Wnt信號(hào)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[22]。維甲酸和組蛋白去乙?;敢种苿┛梢詥为?dú)或聯(lián)合誘導(dǎo)miRNA-22表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[23]。苦參堿在結(jié)腸癌中具有抗腫瘤作用,苦參堿可通過(guò)上調(diào)miRNA-22阻斷Wnt/β-catenin和MEK/ERK通路,引起結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡和G0/G1細(xì)胞周期阻滯[24]。此外,miRNA-22通過(guò)靶向NLRP3抑制人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力,阻滯體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[25]。LINC00858在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞系中呈高表達(dá),下調(diào)LINC00858基因可抑制CRC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,通過(guò)miRNA-22-3p/YWHAZ軸發(fā)揮其抑癌功能[26]。Chen等[27]研究片仔癀作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn),片仔癀處理5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)耐藥的人結(jié)直腸癌細(xì)胞株(HCT-8/5-FU)后可上調(diào)miRNA-22的表達(dá),片仔癀可能通過(guò)增加miRNA-22的表達(dá)逆轉(zhuǎn)HCT-8/5-FU細(xì)胞增殖與凋亡的失衡來(lái)克服結(jié)直腸癌細(xì)胞的化療耐藥。這些研究表明,miRNA-22表達(dá)失調(diào)與結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床晚期和復(fù)發(fā)相關(guān),miRNA-22作為腫瘤抑制因子通過(guò)多種信號(hào)機(jī)制調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡和化療耐藥。

    4 miRNA-22與肝癌

    肝癌組織中miRNA-22呈低表達(dá),與肝癌轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),其表達(dá)可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[28-29]。miRNA-22在HBV相關(guān)性肝癌中表達(dá)下調(diào),與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、肝硬化、AFP和HBV DNA等特征呈負(fù)相關(guān)[30]。肝細(xì)胞癌患者血清中miRNA-22表達(dá)也顯著下調(diào),可能是一種潛在診斷標(biāo)志物[31]。研究發(fā)現(xiàn),miRNA-22能夠通過(guò)抑制YWHAZ介導(dǎo)的AKT磷酸化,促進(jìn)FOXO3a在細(xì)胞核中聚集,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的侵襲表型[32]。抑制組蛋白去乙酰化酶2表達(dá)可促進(jìn)MIR22HG啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白乙?;?,從而上調(diào)MIR22HG的表達(dá),上調(diào)的MIR22HG促進(jìn)miRNA-22-5p的產(chǎn)生,最終提高肝癌放療的敏感性[33]。MiR4435-2HG在肝癌組織中過(guò)度表達(dá),高水平的MiR4435-2HG通過(guò)吸附抑制miRNA-22-3p來(lái)促進(jìn)YWHAZ的表達(dá),從而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力[34]。LncRNAs和miRNAs之間的相互作用調(diào)節(jié)肝癌中多種抑癌基因和癌基因的表達(dá),其中MALAT1/miRNA-22/SNAI1軸可能是肝癌病理生理機(jī)制中的功能軸之一[35]。抑制MALAT1表達(dá)可通過(guò)miRNA-22-3p靶向IAPs抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展[36]。上述研究表明,miRNA-22不僅具有診斷價(jià)值,還可能是參與肝癌發(fā)生發(fā)展的重要病理生理機(jī)制。

    5 miRNA-22與乳腺癌

    乳腺癌患者血清miRNA-22的低表達(dá)與TNM分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),也與生存期短和不良預(yù)后顯著相關(guān),是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后和放療敏感性預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物[37-38]。miRNA-27b-3p、miRNA-22-5p、miRNA-145-5p可能是區(qū)分乳腺癌患者和健康對(duì)照組的潛在生物標(biāo)志物[39]。miRNA-22在乳腺癌組織和細(xì)胞系中呈低表達(dá),恢復(fù)miRNA-22表達(dá)可降低MCF-7細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力[40]。miRNA-22高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞惡性表型減少,miRNA-22能夠下調(diào)NK1R-Tr和ERα的表達(dá),減弱ERK1/2的磷酸化,進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[4]。研究報(bào)道,Twist可上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中miRNA-22的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)ER表達(dá)促進(jìn)ER陰性表型[41]。miRNA-22作為一種腫瘤抑制因子,可以通過(guò)靶向SIRT1抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[40],并可通過(guò)調(diào)控NRAS表達(dá)增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性[42]。因此,miRNA-22可通過(guò)調(diào)控靶mRNA表達(dá)調(diào)控乳腺癌增殖、轉(zhuǎn)移、化療藥物敏感性,對(duì)乳腺癌的診治具有重要價(jià)值,值得進(jìn)一步研究。

    6 miRNA-22與血液惡性腫瘤

    研究發(fā)現(xiàn),急性髓系白血病患者血清中miRNA-22表達(dá)顯著下調(diào)[43],miRNA-22-3p在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞系和原代樣本中均下調(diào)[44]。姜黃素在體外可提高伊馬替尼抗慢性粒細(xì)胞白血病效應(yīng),其機(jī)制主要與miRNA-22介導(dǎo)的IPO7表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致HIF-1α活性降低有關(guān)[45]。在多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中,miRNA-22與MYC相互作用構(gòu)成反應(yīng)環(huán)路,miRNA-22能夠降低MYC的致癌活性,使MM細(xì)胞對(duì)來(lái)那度胺敏感,低miRNA-22表達(dá)可能是MM患者來(lái)那度胺不良反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[46]。

    7 miRNA-22與生殖系統(tǒng)惡性腫瘤

    有研究表明,miRNA-22在前列腺癌中表達(dá)顯著下調(diào)[47-48]。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn),miRNA-22的過(guò)度表達(dá)有助于前列腺腫瘤的發(fā)生[49],miRNA-22的異位過(guò)度表達(dá)促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[50]。這種研究結(jié)果相反的原因尚不清楚。Li等[51]研究提示miRNA-22在人卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3和SKOV3中的表達(dá)顯著降低,miRNA-22的過(guò)度表達(dá)通過(guò)抑制Notch信號(hào)通路抑制卵巢癌細(xì)胞活力和自噬性并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,而且,miRNA-22模擬治療能夠減弱卵巢癌細(xì)胞順鉑耐藥性[52]。

    8 小結(jié)與展望

    綜上所述,miRNA-22可以調(diào)節(jié)多個(gè)mRNA或者被競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA 如MALAT1、MIR4435-2HG、LINC00858、RGMB-AS1等海綿吸附,通過(guò)PTEN/AKT、Wnt/β-catenin和MEK/ERK等信號(hào)通路,影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、EMT、凋亡、化療耐藥等多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程,進(jìn)而影響惡性腫瘤患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和總生存期,影響患者預(yù)后。同時(shí)miRNA-22還具有作為診斷、預(yù)后及放化療敏感性的預(yù)測(cè)價(jià)值。但對(duì)miRNA-22在不同腫瘤類(lèi)型中的具體作用和機(jī)制仍缺乏深入認(rèn)知,今后,miRNA-22在腫瘤輔助診斷、靶向治療、預(yù)后評(píng)估等方面的研究仍需不斷深入。miRNA-22在抗腫瘤耐藥領(lǐng)域也前景廣闊,闡明miRNA-22在腫瘤中的作用機(jī)制及抗耐藥機(jī)制,可能有助于減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和化療耐藥,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

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