自身免疫性胰腺炎長期預(yù)后的研究進(jìn)展

張艷蓉 孟茜茜 辛磊 王洛偉

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種特殊類型的胰腺炎，激素治療后短期預(yù)后良好，但隨著病程延長，相當(dāng)一部分患者病情復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)胰管結(jié)石、內(nèi)外分泌功能不全等典型CP的臨床表現(xiàn)。此外，AIP與胰腺及其他器官腫瘤的關(guān)系尚不明確。本文就AIP長期預(yù)后研究的相關(guān)進(jìn)展作一綜述。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種由自身免疫介導(dǎo)的特殊類型胰腺炎，分為1型和2型。1型AIP被認(rèn)為是IgG4相關(guān)疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表現(xiàn)[1]。2型AIP較少累及胰腺外器官，可合并炎癥性腸病[2]。一般來說，AIP患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素(下文簡稱“激素”)治療后臨床癥狀明顯緩解，實驗室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)可明顯改善，短期預(yù)后良好。但AIP的研究歷史較短[3]，對其長期預(yù)后仍不明確。本文將AIP長期預(yù)后分為長期緩解與復(fù)發(fā)、胰管結(jié)石形成、胰腺內(nèi)外分泌功能不全、胰腺癌和胰腺外惡性腫瘤發(fā)生、AIP相關(guān)死亡事件5個部分，并就其相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、長期緩解與復(fù)發(fā)

在AIP患者接受激素治療后，隨著隨訪時間延長，復(fù)發(fā)率也明顯升高。數(shù)項較大樣本研究平均隨訪40～60個月，復(fù)發(fā)率為10.0%～47.8%[4-8]。總體上，1型AIP復(fù)發(fā)率顯著高于2型AIP。荷蘭一項回顧性研究納入96例1型AIP患者和11例2型AIP患者，中位隨訪74個月，發(fā)現(xiàn)1型AIP復(fù)發(fā)率為55%，而2型AIP復(fù)發(fā)率僅為27%[9]。

值得注意的是，不同方案的激素治療后AIP復(fù)發(fā)率亦有不同。一項隨機(jī)對照試驗納入49例AIP患者，對比潑尼松維持治療3年與26周停藥的復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)3年組復(fù)發(fā)率明顯低于26周組(23.3%比57.9%，P=0.011)[10]。筆者所在上海長海醫(yī)院胰腺疾病研究中心前期對AIP患者復(fù)發(fā)的危險因素研究也顯示，未維持激素治療是復(fù)發(fā)的獨立危險因素(HR=4.53，95%CI1.35～15.17)[11]。2013年修訂版的日本共識建議采用激素維持治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[12]，而歐美學(xué)者[13]考慮激素不良反應(yīng)以及復(fù)發(fā)后激素治療仍然有效，多不推薦激素維持治療。

二、胰管結(jié)石形成

胰管結(jié)石是CP最常見的病理改變，曾有觀點認(rèn)為AIP不同于CP，少有胰管結(jié)石或胰腺鈣化。歐洲一項納入1 500例CP的多中心橫斷面研究顯示，飲酒和吸煙與鈣化存在正相關(guān)，而自身免疫病因與鈣化存在負(fù)相關(guān)(OR=0.15，95%CI0.08～0.27，P<0.001)[14]。但隨著研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)1型AIP患者中有5%～41%在隨訪中出現(xiàn)新發(fā)結(jié)石或結(jié)石增加[4,7,15-18]，病情復(fù)發(fā)是較公認(rèn)的危險因素(表1)。2型AIP患者并發(fā)結(jié)石的案例尚未有報道。

表1 自身免疫性胰腺炎患者胰管結(jié)石發(fā)生率及相關(guān)因素

Maruyama等[19]研究提出了AIP向典型CP轉(zhuǎn)變的可能機(jī)制：AIP常發(fā)生胰頭腫脹及主、副胰管狹窄，使胰液在上游胰管淤積，導(dǎo)致胰體部主胰管內(nèi)壓力增加，這些變化最終導(dǎo)致整個胰腺鈣化及結(jié)石的形成。

三、胰腺內(nèi)、外分泌功能不全

胰腺內(nèi)、外分泌功能不全是CP典型的長期轉(zhuǎn)歸，常表現(xiàn)為糖尿病和消化不良，嚴(yán)重者出現(xiàn)脂肪瀉[20]。由于AIP多以梗阻性黃疸、腹痛等主要癥狀起病，胰腺內(nèi)、外分泌功能不全容易被忽視。據(jù)報道，16%～67%的患者在診斷AIP時即存在外分泌功能不全[8-9,21]，19.0%～83.8%存在內(nèi)分泌功能不全[6,9,22]。在長期隨訪中，2.9%～47.0%出現(xiàn)外分泌功能不全[7,9,23]，9.5%～52.0%出現(xiàn)內(nèi)分泌功能不全[6,22-23]。瑞典一項回顧性隊列研究中位隨訪44個月，分別有21%和47%的AIP患者發(fā)展為胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，其中76%的胰腺外分泌功能不全屬于重度(糞便彈性蛋白酶1<100 μg/g)，73%的胰腺內(nèi)分泌功能不全需要胰島素治療[23]。意大利一項多中心回顧性研究中，有31.2%(54/173)的AIP患者接受糞便彈性蛋白酶1檢測，其中59.2%為病理性(<200 μg/g)[24]。Frulloni等[25]認(rèn)為 AIP患者臨床發(fā)病時的體重減輕可能與繼發(fā)的胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能不全有關(guān)。

荷蘭一項研究[9]通過多因素回歸分析顯示，AIP患者胰腺外分泌功能不全的危險因素是年齡較大(每增加1歲，OR=1.05，95%CI1.00～1.10)，胰腺內(nèi)分泌功能不全的危險因素包括年齡較大(每增加1歲，OR=1.06，95%CI1.01～1.11)和較長的隨訪時間(OR=1.36，95%CI1.11～1.68)。法國一項中位隨訪時間為41個月的研究顯示，分別有39%和34%的患者出現(xiàn)胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，糖尿病的危險因素包括女性(OR=0.18，95%CI0.04～0.83，P=0.04)、年齡增加(P=0.006)和1型AIP(P=0.001)，但未發(fā)現(xiàn)外分泌功能不全危險因素[26]。胰腺外分泌功能不全是CP患者死亡的重要獨立危險因素[27]，因此在AIP患者的隨訪中，應(yīng)重視胰腺外分泌功能不全的風(fēng)險和治療。

部分AIP患者在診斷時即有血糖異常，接受較大劑量激素治療期間血糖水平往往升高，但隨著病情緩解和激素減量，胰腺內(nèi)、外分泌功能可部分改善。日本的一項研究顯示，激素治療后中位隨訪40個月，85%的患者外分泌功能得到改善[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，激素治療可使75%的AIP患者外分泌功能得到改善，50%的患者外分泌功能恢復(fù)正常[28]。日本一項全國性流行病學(xué)調(diào)查[22]結(jié)果顯示，66.5%的AIP患者發(fā)病時合并糖尿病，在接受激素治療后47.2%患者糖尿病得到改善，另有17.0%在接受激素治療后出現(xiàn)新發(fā)糖尿病或糖尿病加重，患者年齡越大，新發(fā)糖尿病或糖尿病加重的比例越高。有研究認(rèn)為激素治療可抑制淋巴細(xì)胞浸潤和胰腺纖維化，增加胰島細(xì)胞的血流量，恢復(fù)部分內(nèi)分泌功能[29]；但也有研究認(rèn)為如果糖耐量嚴(yán)重受損，即使在接受激素治療后，也無法完全恢復(fù)，因此應(yīng)在AIP早期積極予以激素治療[30]。有研究表明，長期激素維持治療雖然使患者C肽水平好轉(zhuǎn)(從0.9增加到2.1，P=0.004)，但胰島素抵抗內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-R)也同時升高(從2.1增加到3.0，P=0.007)[31]，因此激素長期維持治療是否有利于保護(hù)胰腺內(nèi)分泌功能仍無法確定。

四、胰腺癌及胰腺外惡性腫瘤

慢性炎癥在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用，CP已被證明是胰腺癌的危險因素[32]，而部分AIP患者即使達(dá)到臨床緩解仍存在亞臨床程度的胰腺炎癥，因此有觀點推測AIP也可能是胰腺癌的危險因素，亦有多項研究報道AIP患者并發(fā)胰腺癌(表2)，但整體上發(fā)病率較低。Macinga等[40]認(rèn)為這可能是由于AIP的發(fā)病率低、研究隨訪期普遍較短造成的。

表2 自身免疫性胰腺炎患者惡性腫瘤發(fā)生情況

Gupta等[37]發(fā)現(xiàn)較CP患者，AIP手術(shù)切除組織中胰腺上皮內(nèi)瘤變患病率較高(82%比40%)，皆有高頻率K-ras突變(100%比50%)，提示AIP與胰腺癌的相關(guān)性[41]。另外，日本一項納入135例AIP患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與年齡和性別匹配的參考人群相比，AIP患者罹患癌癥的相對風(fēng)險為4.9(95%CI1.7～14.9)；對這部分合并癌癥的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，在成功治療癌癥后AIP復(fù)發(fā)率較低(1/8，12.5%)，因此研究者推測AIP可能是一種副腫瘤綜合征的表現(xiàn)[34]。

一項國際多中心研究報道，AIP患者在隨訪期間發(fā)生的惡性腫瘤多為胃癌(1.7%)、肺癌(1.4%)和前列腺癌(1.1%)，而非胰腺癌(0.8%)，且大部分癌癥的診斷均在AIP確診3年后[42]。我國一項前瞻性隊列研究納入587例IgG4-RD患者，平均隨訪61.4個月，發(fā)現(xiàn)患惡性腫瘤的風(fēng)險增加2.78倍，以消化道惡性腫瘤(3例直腸癌，1例結(jié)腸癌)最常見(23.5%)；無AIP患者合并胰腺癌；AIP是IgG4-RD患者發(fā)生惡性腫瘤的危險因素(OR=6.23，95%CI1.56～24.91)，而嗜酸性粒細(xì)胞增多是保護(hù)因素(OR=0.09，95%CI0.01～0.88)[43]。

五、AIP相關(guān)死亡事件

對AIP患者的死亡事件研究較少，所報道的死因大多是伴發(fā)癌癥、合并癥或發(fā)生意外，極少有報道患者死于AIP的并發(fā)癥。荷蘭一項前瞻性研究納入107例AIP患者，中位隨訪74個月后有5例死于并發(fā)癥，其中2例患者因拒絕激素治療導(dǎo)致終末期肝硬化，3例患者因延誤診斷發(fā)展為不可逆的肝腎功能衰竭[9]。該研究結(jié)果顯示，AIP患者與年齡和性別匹配的全國參考人群相比，生存率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。另有研究比較手術(shù)治療后的1型和2型AIP隨訪期間死亡事件，發(fā)現(xiàn)1型AIP死亡率明顯高于2型AIP(19.1%比5.9%，P=0.03)[33]，原因可能是1型AIP患者年齡高于2型AIP患者。

此外，長期的激素治療可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件、甚至死亡，因此在隨訪中應(yīng)予以重視。日本一項納入84例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，激素累積劑量超過10 000 mg(約5年)是嚴(yán)重不良事件發(fā)生的危險因素之一[36]，故研究者認(rèn)為激素治療應(yīng)在6個月至5年之間，以降低復(fù)發(fā)和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

綜上所述，對AIP的長期隨訪研究仍處于起步階段?？傮w上看，隨著病程延長，相當(dāng)一部分AIP患者病情復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)胰管結(jié)石、內(nèi)外分泌功能不全等典型CP的臨床表現(xiàn)。AIP與胰腺及其他器官腫瘤的關(guān)系尚不明確。建議在臨床工作中重視AIP患者的定期隨訪，關(guān)注其長期轉(zhuǎn)歸。

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