檢測糞胰彈力蛋白酶評價糖尿病及尿毒癥患者胰腺外分泌功能進展

裴廣輝（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

慢性胰腺炎、胰腺囊性纖維化、糖尿病、尿毒癥等患者常出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌試驗是檢測胰腺功能的重要方法。胰腺外分泌試驗分為直接外分泌功能試驗和間接外分泌功能試驗。直接外分泌試驗是利用胃腸激素直接刺激胰腺，測定胰液和胰酶的分泌量，以作為判斷胰腺外分泌功能的參考。胰腺直接外分泌功能試驗是檢測胰腺外分泌功能的金標準，但較難操作及標準化，且費時費力，會給患者帶來較大痛苦，只在一些研究中心應(yīng)用，很難在臨床推廣。因此，需要尋求一種非侵入性、敏感性和特異性高、方便操作且不受胰酶替代療法影響的間接胰腺外分泌功能的測定方法。而檢測糞胰彈性蛋白酶正是評價胰腺外分泌功能的理想測定方法。且檢測糞便中胰彈性蛋白酶不受糖尿病合并尿毒癥患者尿量及透析的影響，更適用于評價糖尿病合并尿毒癥患者的胰腺外分泌功能。本文就檢測糞胰彈力蛋白酶評價尿毒癥及糖尿病患者胰腺外分泌功能進行綜述。

1 胰彈力蛋白酶

人類彈力蛋白酶包括彈力蛋白酶-1、2、2A、2B、3A、3B，其中彈力蛋白酶-1僅表達于皮膚角蛋白；彈力蛋白酶-2表達于中性粒細胞；彈力蛋白酶-2A、2B、3A、3B在胰腺中分泌。臨床上報道的胰腺彈力蛋白酶-1實際上是胰腺彈力蛋白酶-2A、3A。Balo等［1］首先描述了人類胰彈力蛋白酶是一種酸性蛋白酶，以蛋白內(nèi)切酶和甾醇結(jié)合蛋白形式存在于人類胰腺分泌物和糞便中，同其他胰腺酶一樣在胰腺腺泡細胞中合成。胰彈力蛋白酶在人類胰腺分泌物和糞便中含量降低可以反映胰腺外分泌功能不全。使用線性回歸分析胰彈力蛋白酶濃度與十二指腸液中脂肪酶、淀粉酶、胰蛋白酶和碳酸氫鹽的濃度，結(jié)果顯示有顯著相關(guān)性［2］。胰彈力蛋白酶是由胰腺特有分泌的，胰彈力蛋白酶水平可反映其他胰腺酶的水平，胰彈力蛋白酶在腸道中不被分解，正常人糞便中濃度大于200 μg/g。在整個腸道中，由于糞便水分被吸收，因此，胰彈力蛋白酶在糞便中的濃度是胰液中的5～6倍，很容易檢測到。由于在溫度及酸堿度波動范圍大的情況下胰彈力蛋白酶依然穩(wěn)定，且可以在室溫下儲存1周，因此，糞便中胰彈力蛋白酶免疫生化特性無改變，不用特殊處理，便于運送到實驗室。同糞便中糜蛋白酶比較，胰彈力蛋白酶與豬原性胰酶沒有交叉反應(yīng)，不受口服胰酶制劑治療的影響［3-4］。

2 糞胰彈力蛋白酶檢測的特異性及敏感性

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測糞胰彈力蛋白酶已經(jīng)成為胰腺外分泌功能不全很好的檢驗標記。糞胰彈力蛋白酶濃度＞200 μg/g被認為胰腺外分泌功能正常。糞胰彈力蛋白酶濃度在100～200 μg/g被認為是輕中度胰腺外分泌功能不全，糞胰彈力蛋白酶濃度小于100 μg/g被認為是重度胰腺外分泌功能不全［5］。Loser等［2］研究了不同程度的慢性胰腺外分泌功能不全患者的蛙皮素刺激試驗及不同的糞胰彈力蛋白酶的濃度水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以200 μg/g為閾值，利用糞胰彈力蛋白酶檢測胰腺外分泌功能不全，整體具有93%的特異性及敏感性。一般情況下敏感性低限濃度為15 μg/g。Soldan等［6］比較了16例已經(jīng)通過胰泌素試驗確診為胰腺外分泌功能不全的胰腺囊性纖維化患者與23例健康人作為對照，發(fā)現(xiàn)糞便中糞胰彈力蛋白酶以200 μg/g為閾值，檢測胰腺外分泌功能不全具有96%的特異性及100%的敏感性，其中很重要的因素在于所有患者均具有中到重度的胰腺外分泌功能不全。Walkowiak等［7］對28例年齡范圍4～20歲患者胰泌素－膽囊收縮素（Scck）試驗與定量糞便排泄脂肪進行比較，來研究糞胰彈力蛋白酶的敏感性及特異性。依據(jù)Scck試驗，患者被分為輕度、中度或重度胰外分泌功能不全。對于中度或重度胰外分泌功能不全患者敏感度為100%，而對于輕度胰外分泌功能不全患者敏感度僅為25%，特異性為96.4%。這項研究表明，糞胰彈力蛋白酶檢測對于中度或重度胰外分泌功能不全患者具有很高的敏感度，而對于輕度胰外分泌功能不全診斷效果不佳。但據(jù)其他學(xué)者研究證明，胰彈力蛋白酶對于輕度胰外分泌功能不全患者敏感性為63%，遠高于其他間接外分泌功能試驗結(jié)果，其中胰腺月桂酸檢測試驗敏感性為39%，N-苯甲酰-L-酪氨酰-對氨基苯甲酸（NBT-PABA）為46%，糞糜蛋白酶為49%，而對于中、重度胰外分泌功能不全患者敏感性分別為79%，71%和85%，也遠低于糞胰彈力蛋白酶檢測敏感性 100%［8］。

3 糞胰彈力蛋白酶檢測與糖尿病

多年前就有研究學(xué)者應(yīng)用直接外分泌功能試驗證實糖尿病患者存在胰腺外分泌功能不全［9-12］。多方面因素可導(dǎo)致糖尿病患者存在胰腺外分泌功能不全：① 胰島素的缺乏可以造成糖尿病患者胰腺外分泌功能不全。胰島素是胰腺腺泡細胞的營養(yǎng)因子，胰腺腺泡細胞血供直接來源于周圍胰島細胞，靠近血管的腺泡細胞體積大于遠離血管的細胞，并且分泌更多的胰腺酶類。因此，胰島素不但是胰腺腺泡細胞的營養(yǎng)因子，也能增加腺泡細胞酶類分泌［13-15］。② 胰島分泌胃腸道激素的改變可造成糖尿病患者胰腺外分泌功能不全。胰高血糖素及生長抑素在糖尿病患者中增高，可降低胰腺外分泌功能［16-17］。③ 自身免疫因素可造成糖尿病患者胰腺外分泌功能不全［18］。④ 其他因素包括胰腺癌、囊性纖維化、糖尿病神經(jīng)病變等［19-20］。在胰島素依賴型糖尿病（IDDM）患者中胰腺外分泌功能不全的發(fā)生率約為50%，而在非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM）患者中發(fā)生率為30%～50%［9-11］。因為糞胰彈力蛋白酶檢測有很好的特異性及敏感性，最近，應(yīng)用糞胰彈力蛋白酶檢測胰腺外分泌功能不全很普遍，IDDM及NIDDM患者胰腺外分泌功能不全發(fā)生率與直接外分泌功能試驗檢測結(jié)果類似［21-22］。Ewald等［23］研究了307例糖尿病患者，糖尿病持續(xù)時間與糞胰彈力蛋白酶濃度呈負相關(guān)，而血清C肽水平與糞胰彈力蛋白酶濃度呈正相關(guān)。Hardt等［24-25］研究了114例糖尿病患者，其中IDDM患者31例，NIDDM患者83例，105例健康對照，82%的健康對照糞胰彈力蛋白酶濃度正常（＞200 μg/g），而在IDDM患者中糞胰彈力蛋白酶濃度正常的比例為43%，NIDDM患者為65%。13%的對照組患者糞胰彈力蛋白酶濃度輕度減少（＜200 μg/g），而在IDDM患者中減少的比例為27%，NIDDM患者為18%。4.8%的對照組糞胰彈力蛋白酶濃度顯著減少（＜100 μg/g），而在IDDM患者中減少的比例為30%，NIDDM患者為17%。Rathmann等［26］對544例NIDDM患者進行了胰腺外分泌功能研究，發(fā)現(xiàn)30.3%的患者胰彈力蛋白酶濃度＜ 200 μg/g。

4 糞胰彈力蛋白酶檢測與尿毒癥

多年前就有研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者常合并胰腺外分泌功能不全，2/3以上慢性腎功能衰竭患者都有不同程度的胰腺外分泌功能損害和組織學(xué)改變。其臨床過程多呈隱匿發(fā)展， 可出現(xiàn)腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等胰消化酶不足的表現(xiàn)， 與自身的消化系統(tǒng)癥狀常難以鑒別［27］。慢性腎功能衰竭時胰腺外分泌功能的損害和病理變化不是受單一因素影響所致，可能與以下多種因素相互作用有關(guān)，包括：① 尿毒癥毒素分子和甲狀旁腺功能亢進癥（PTH）。② 慢性酸中毒。③ 貧血及轉(zhuǎn)移性鈣化。④ 營養(yǎng)不良及全身消耗狀態(tài)。⑤ 神經(jīng)、體液因素［28］。趙石等［28］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，尿毒癥患者存在胰腺外分泌功能改變，而透析對胰腺外分泌功能無影響。

早期胰腺Scck試驗是檢測胰腺外分泌功能不全的金標準［29］，但因其檢測過程復(fù)雜、費用高，目前在臨床基本放棄應(yīng)用。間接胰腺外分泌功能試驗也很少應(yīng)用，當(dāng)前最好的方法是糞胰彈力蛋白酶檢測［30］。Griesche等［31］對50例尿毒癥患者應(yīng)用糞胰彈力蛋白酶檢測判斷胰腺外分泌功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10%的患者糞胰彈力蛋白酶濃度輕度減少（＜200 μg/g），未出現(xiàn)糞胰彈力蛋白酶濃度顯著減少（＜100 μg/g）的現(xiàn)象，患者比例比以前的相關(guān)報道數(shù)據(jù)要低，這可能由于檢測糞胰彈力蛋白酶對于判定輕中度胰腺外分泌功能不全不敏感，患者營養(yǎng)狀態(tài)對胰腺外分泌功能有影響，40年前患者營養(yǎng)狀態(tài)比現(xiàn)在患者差等原因所致［32］。

5 結(jié) 語

糞胰彈力蛋白酶檢測是一種非侵入性、敏感性及特異性高的間接胰腺外分泌功能測定方法，其方便操作，且不受胰酶替代療法的影響。盡管對于檢測輕度胰腺外分泌功能不全敏感性不如檢測中、重度胰腺外分泌功能不全，但其敏感性仍然優(yōu)于其他間接胰腺外分泌功能測定方法。雖然對糖尿病及尿毒癥患者胰腺外分泌功能研究較多，但對于糖尿病合并尿毒癥患者的研究較少。尤其是糖尿病合并尿毒癥患者尿量受透析影響，相比NBT-PABA試驗，糞胰彈力蛋白酶檢測更適于評價糖尿病合并尿毒癥患者的胰腺外分泌功能。