兒童活體肝移植術(shù)后他克莫司血藥物濃度的監(jiān)測及其影響因素

李月霞，付鵬，張弋（天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津，300192）

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，自1989年7月第1例由澳大利亞人Strong進行的兒童活體肝移植術(shù)成功以來，肝移植術(shù)已不僅僅局限于尸體肝移植。同時，隨著兒童活體肝移植術(shù)的發(fā)展與成熟，針對術(shù)后抗排異反應(yīng)用藥的研究對術(shù)后生存率的提升也具有重要的意義。移植術(shù)后相關(guān)免疫抑制劑的合理使用，很大程度上提高了兒童肝移植受者術(shù)后存活率，其中應(yīng)用最多的免疫抑制劑是他克莫司（FK506）。但由于FK506治療窗較為狹窄，我們需要對其進行血藥濃度監(jiān)測，尤其是針對兒童肝移植受者，明確兒童肝移植受者的血藥濃度及其影響因素顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 兒童肝移植受者與供者資料：收集首選以FK506作為基礎(chǔ)免疫抑制劑的兒童肝移植受者資料，剔除服藥依從性差、信息相對較為不全的資料?；仡櫺苑治霰驹河?012年6月至2013年11月接受親屬活體供肝肝移植的42例終末期肝病兒童肝移植受者，詳細情況見表1。

1.2 免疫抑制方案：首選以FK506作為基礎(chǔ)免疫抑制劑，并根據(jù)患者個體情況加用嗎替麥考酚酯（MMF）和糖皮質(zhì)激素。FK506起始劑量為0.2～0.3 mg /（kg·d），根據(jù)受者血藥濃度進行個體化調(diào)整，使FK506血藥濃度最終達到6～10 ng/ml。

1.3 資料的收集：收集術(shù)后1、3、5、7、14天時FK506的用藥劑量及其血藥濃度谷值（C0）；以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBil）作為肝功能主要指標，以血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、白蛋白（Alb）作為腎功能的主要指標，記錄術(shù)后1、3、5、7、14天的測量值。本數(shù)據(jù)的缺失值均用序列均數(shù)替代。計算兒童肝移植受者的受者移植物體重比（GRBW）。

2 結(jié) 果

2.1 兒童肝移植受者FK506達到有效血藥濃度的比例 （圖1）：從第3天起有60%受者達到有效血藥濃度。

圖1 兒童肝移植受者FK506達到有效血藥濃度的比例

表1 兒童肝移植受者與供者的主要臨床資料

2.2 兒童肝移植受者FK506濃度與劑量相關(guān)性（圖2）：以患者術(shù)后1～14天FK506血藥濃度與給藥劑量進行線性回歸分析，其結(jié)果不呈線性關(guān)系（R2=0.007 5）。

圖2 兒童肝移植受者FK506濃度與劑量相關(guān)性

2.3 兒童肝移植受者FK506 C0/D與術(shù)后時間的相關(guān)性（圖3）：C0/D隨術(shù)后時間延長有上升趨勢，手術(shù)后3天達到平臺期，但從術(shù)后第5天開始下降，并維持在較為平穩(wěn)的水平，說明兒童活體肝移植受者C0/D不存在劑量相關(guān)性。

圖3 兒童肝移植受者FK506 C0/D與術(shù)后時間相關(guān)性

2.4 兒童肝移植受者肝腎功能及GRBW對FK506 C0/D的影響（表2）：在血藥濃度影響因素的逐步回歸分析中，結(jié)果表明BUN、Cr、AST、GRBW 4個指標對C0/D的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討 論

雖然如今肝移植的發(fā)展已經(jīng)逐步成熟，但在查閱有關(guān)文獻資料時，我們不難發(fā)現(xiàn)關(guān)于兒童肝移植的研究卻相對匱乏。而兒童肝移植受者與成年人在體內(nèi)藥代動力學(xué)、病理及生理上的不同，造成了給藥劑量的大小、體內(nèi)血藥濃度的變化、血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)所需時間以及治療窗的范圍等方面與成年人存在巨大差別。因而，需要利用血藥濃度及給藥劑量來分析FK506在兒童肝移植受者中的用藥規(guī)律及血藥濃度的影響因素。

表2 BUN、Cr、AST、GRBW對C0/D的影響

兒童肝移植受者使用FK506的初始劑量范圍為0.2～0.3 mg/（kg·d），由于FK506的半衰期長且不穩(wěn)定（兒童肝臟移植者平均半衰期為12.4 小時），需要2～3天才能達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，所以兒童肝移植受者術(shù)后第1天的血藥濃度很低；而且達到有效范圍內(nèi)的比例也很低，術(shù)后第3天以后只有60%的患者能達到有效血藥濃度，一直到術(shù)后14天都維持在這個比例范圍內(nèi)，另外的40%患者仍然不能達到有效濃度。這就提示我們需要頻繁進行血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整給藥劑量以使血藥濃度達到有效范圍。

本研究顯示，通過對術(shù)后1～14天內(nèi)FK506血藥濃度與給藥劑量數(shù)據(jù)的收集并進行線性回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)血藥濃度與劑量并不呈線性相關(guān)，這也和其他藥物在兒童體內(nèi)的代謝特征一致［1］。由于兒童機體發(fā)育尚未成熟，生長發(fā)育是一個非線性動態(tài)過程，影響血藥濃度的因素較成人相比也更為復(fù)雜，F(xiàn)K506體內(nèi)代謝主要經(jīng)過CYP3A5代謝酶代謝［2］，兒童酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，CYP3A5等代謝酶缺失或活性較低，故FK506代謝不完全，使血藥濃度增高，造成血藥濃度變化波動較大，要及時調(diào)整給藥劑量以使血藥濃度達到治療窗內(nèi)［3］。

由圖3我們能夠看到，F(xiàn)K506血藥濃度隨時間的變化呈現(xiàn)出先上升，達到最大值后又逐漸下降，最后趨于穩(wěn)定。通過FK506的谷值濃度分析血藥濃度的變化，血藥濃度最大值（14.4±11.1）μg/L為術(shù)后5天時所測值，自第1天給藥起，曲線迅速上升，表明此時FK506體內(nèi)藥量快速吸收、分布，進而曲線逐漸緩慢達到穩(wěn)態(tài)，即最大谷值血藥濃度，此時與藥物相結(jié)合的蛋白達到飽和狀態(tài)。在血漿中FK506主要與血清Alb及α-1-酸性糖蛋白相結(jié)合，所以在術(shù)后5天血藥濃度主要受Alb及α-1-酸性糖蛋白結(jié)合率高低的影響。術(shù)后5～14天，血藥濃度呈下降趨勢是由于術(shù)后肝臟恢復(fù)期排斥反應(yīng)明顯而使得血藥濃度降低。

成人FK506血藥濃度與給藥劑量呈正相關(guān)性，這可能因為成人體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程較為穩(wěn)定。本研究通過對術(shù)后1～14天內(nèi)兒童FK506血藥濃度與劑量做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)并不呈線性關(guān)系，這可能是因為：① 兒童機體尚未發(fā)育完善，體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)過程受多種因素影響，較為復(fù)雜［4-5］，故在相同給藥劑量下也可能產(chǎn)生不同的血藥濃度，血藥濃度變化波動較大。② 本研究收集的是42例兒童活體肝移植術(shù)后1～14天內(nèi)的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，但14天后的血藥濃度與劑量的相關(guān)性并未統(tǒng)計，故仍需大量實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計以支持論點。

本研究在對血藥濃度影響因素的逐步回歸分析結(jié)果表明，BUN、Cr、AST、GRBW 4個指標對C0/D的影響有統(tǒng)計學(xué)意義，這也與其他研究結(jié)果相一致［6］。肝臟是藥物代謝最重要的器官，新生兒肝重量約占體重的3.6%，有利于藥物代謝，但藥物代謝酶系統(tǒng)尚不成熟和完善，CYP3A5等酶分泌不足或沒有，酶活性相對較低，因此，肝代謝藥物能力較弱［7］。遺傳藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3多態(tài)性是影響FK506個體差異最重要的因素，供肝及受肝患者本身其CYP3A5*3活性直接影響肝功能，從而影響藥物的代謝進而影響血藥濃度［8］。當今大部分移植中心將兒童肝移植受者的GRBW控制在1%～3%［9］，小于1%有可能增加實質(zhì)細胞損傷、減少代謝和合成的容量，如果大于5%，則會因為供肝太大而導(dǎo)致血液灌注不足而影響移植物的功能。故要根據(jù)移植受者的體重嚴格計算供體的重量，確保受者在術(shù)后的肝功能狀態(tài)，增加移植物存活率［10］。通過探究影響兒童肝移植受者的FK506用藥規(guī)律及血藥濃度的因素，掌握FK506在兒童肝移植受者體內(nèi)的代謝特點，定期按時監(jiān)測血藥濃度，及時對給藥方案進行合理調(diào)整。此外，還應(yīng)多注意GRBW與術(shù)后肝功能的恢復(fù)對C0/D的影響，控制適當?shù)腉RBW，定期按時監(jiān)測肝、腎功能的狀況，盡量減少對兒童肝移植受者血藥濃度的影響以及對預(yù)后生活造成難以逆轉(zhuǎn)的影響。