糖類抗原19-9在胰腺炎及糖尿病中的表達和作用

薛恩復 趙凱亮 王衛(wèi)星 石喬

1武漢大學人民醫(yī)院普外科，武漢 430060；2武漢大學人民醫(yī)院胰腺外科，武漢 430060

【提要】 糖類抗原19-9(CA19-9)是目前診斷胰腺癌和監(jiān)測胰腺癌復發(fā)、判斷預后的最佳腫瘤標志物。近年來在胰腺炎和糖尿病發(fā)生發(fā)展及胰腺炎向胰腺癌轉化的相關研究中，CA19-9也逐漸受到關注。本文就CA19-9在AP、CP和糖尿病中的表達及作用做一綜述。

糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)又稱為碳水化合物抗原19-9或唾液酸化Lewis A抗原(sLea)，是監(jiān)測胰腺癌糖基化異常和診斷胰腺癌最常用、最佳的標志物，同時對膽管癌、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌和結直腸癌等腫瘤疾病的診斷和預后判斷也有一定的參考價值[1-5]。近年來，CA19-9在AP、CP和糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到關注，本文就其在AP、CP和糖尿病中的表達及作用做一綜述。

一、CA19-9的合成和生物學特性及在胰腺中的表達

CA19-9是Lewis 血型抗原家族的成員，序列為Neu5Acα2-3Galβ1-3(Fucα1-4)GlcNAcβ1-R[6]。研究報道，90%～95%的人群是Lewis陽性個體，機體部分器官、組織表達或分泌CA19-9[7]。生理條件下，CA19-9通常由胰腺導管和膽管細胞以及胃、結腸、子宮內膜和唾液上皮細胞合成，并在血清中以黏蛋白的形式少量存在[8]。

人體中CA19-9的合成過程較為復雜且需多種糖基化酶的參與，概括起來分為3步：(1)CA19-9生物前體在β1,3-半乳糖基轉移酶(β1,3-galactosyltransferases, B3GALTs)的作用下將半乳糖轉移到1型前體鏈；(2)在α2,3唾液酸轉移酶(α2,3 sialyltransferases, S3TOs)作用下催化N-乙酰葡糖胺(N-aetylglucosamine, GLcNAc)的2,3鍵添加唾液酸殘基；(3)經巖藻糖轉移酶(α1,3/4 fucosyltransferase, FUT3)的催化在GLcNAc活性部分的1,4殘基處添加巖藻糖[9]。在胰腺癌中，黏蛋白1(mucin 1, MUC1)、MUC16和MUC5AC是CA19-9的運載體；也有研究報道膽汁球狀膜(bile globular membrane, BGM)、載脂蛋白B(apolipoprotein B, ApoB)和分化簇44(cluster of differentiation-44, CD44)可能是CA19-9的潛在運載體[10-13]。

通常情況下，正常人血清CA19-9水平低于 37 U/ml，當攝入大量紅茶時可能引起CA19-9的水平輕度升高[14]。病理情況下，CA19-9升高可發(fā)生在多種疾病，包括消化道腫瘤、胰腺炎、糖尿病、膽管阻塞、膽管炎、異位胰腺、子宮內膜異位癥、間質性肺疾病、囊性疾病、類風濕性關節(jié)炎、腎積水、結腸憩室炎、支氣管擴張癥和肺纖維化等[9,15-21]，在各類良性疾病中CA19-9表現為輕度升高，而在腫瘤疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中CA19-9的水平顯著升高。CA19-9目前主要作為胰腺癌診斷、術后復發(fā)監(jiān)測和預后判斷的生物標志物[9,22]。

在正常人體胰腺組織中，CA19-9少量表達于胰腺導管上皮細胞和中央腺泡細胞，其在腺泡細胞和胰島細胞不表達，在十二指腸乳頭周圍的表達呈弱陽性[23-24]。但有報道1例克羅恩病和神經性厭食癥患者腺泡細胞長期持續(xù)異常表達CA19-9[25]。CP患者胰腺組織CA19-9的表達主要集中在導管上皮細胞、導管內液、胰腺間質及假性囊腫的囊液中[23]。最近，Engle等[26]將人類B3GALTs和FUT3轉入小鼠基因，發(fā)現小鼠胰腺導管及部分胰島表達CA19-9。目前，CA19-9在AP患者胰腺組織中的表達尚未見報道。

二、CA19-9與AP

AP是一種消化系統的急性炎癥性疾病，膽管結石和飲酒是誘發(fā)AP的最主要原因[27]。有研究分析173例AP患者的血清CA19-9水平，結果顯示，92.1%的膽源性AP患者血清CA19-9水平顯著升高，而高脂血癥、酒精和藥物等原因引起的AP僅有6.8%的患者血清CA19-9水平升高[28]。Marrelli等[29]對128例梗阻性黃疸患者血清CA19-9檢測結果發(fā)現，61%的良性患者存在血清CA19-9水平升高，但在膽道引流術后血清CA19-9水平下降。在各種病因導致的AP中，膽源性AP患者血清CA19-9升高最常見[30]。關于AP引起血清CA19-9升高的相關機制尚不完全明確，其可能的機制包括：(1)膽源性AP時，膽管內壓力升高刺激膽管細胞分泌CA19-9增加；(2)AP時炎癥刺激胰腺導管及膽管上皮細胞增殖，產生的CA19-9增加；(3)結石堵塞膽管和胰腺導管致CA19-9積聚在管腔內，使CA19-9入血增加及分解代謝減少[31]。

有研究指出CA19-9顯著提高C5a、IL-8和趨化肽對中性粒細胞的趨化活性[32]。同時，CA19-9促進中性粒細胞CD15s的表達，CD15s是內皮細胞黏附的配體，因此CA19-9可能促進血液中性粒細胞黏附于血管內皮細胞表面，從而促進炎癥的進展[32]。AP中胰腺組織CA19-9的表達引起表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)信號過度激活，而EGFR受體信號的激活是胰腺炎發(fā)生和進展的重要因素[26]。在表達人源CA19-9的小鼠模型中使用CA19-9抗體能有效減輕胰腺免疫細胞浸潤、導管組織纖維化，降低血淀粉酶和脂肪酶，并減少EGFR過度活化。如單獨使用EGFR抑制劑厄洛替尼治療AP，盡管能降低血清淀粉酶和脂肪酶，但可引起體重減輕等嚴重的并發(fā)癥，這表明CA19-9抗體的治療效果優(yōu)于單用EGFR抑制劑[26]。因此，CA19-9抗體治療是一種具有潛力的AP治療新方法。

三、CA19-9與CP

CP是一類由遺傳、環(huán)境或其他危險因素導致的纖維炎性綜合征，其可引起胰腺的廣泛纖維化。臨床上CP早期主要表現為AP的反復發(fā)作，后期表現為疼痛、硬化癥、糖尿病和脂肪瀉[33-34]。CP的急性期以中性粒細胞和M1型巨噬細胞浸潤為主，當轉入慢性期后，主要為M2巨噬細胞和T細胞的浸潤[35]。在CP中，膽汁淤積與CP患者的CA19-9升高顯著相關[36]。Su等[37]對3 125例胰腺癌和2 061例CP患者的薈萃分析結果表明，血清CA19-9鑒別胰腺癌和CP的靈敏度和特異度均為81%，受試者工作特征曲線下面積為0.88，因此，血清CA19-9是鑒別CP和胰腺癌的重要生物學標志物。

AP的反復發(fā)作可導致CP的發(fā)生，目前認為CP是胰腺癌的重要危險因素，而CA19-9在促進CP向胰腺癌發(fā)展的過程中起重要作用[38]。在合成人源CA19-9的小鼠胰腺炎模型中，CA19-9與纖維蛋白-3(fibulin-3)水平呈顯著正相關[26]。fibulin-3是一種分泌型細胞外間質蛋白，也是一種可溶性Notch信號激活劑，在膠質母細胞瘤中，Notch信號的激活可以抵抗細胞凋亡及調節(jié)腫瘤細胞侵襲性[39-40]。在胰腺炎中，fibulin-3與CA19-9連接形成復合體，其為EGFR的配體，從而激活下游RAS-RAF-MEK-ERK信號軸發(fā)生級聯反應，使促炎細胞因子產生增加，這些細胞因子招募的免疫細胞是胰腺炎及胰腺腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關鍵驅動力[41]。此外，CA19-9能與CD44v共價結合，CD44v通過LAT1-胰島素軸調控胰島素的合成和分泌[42-43]。因此，CA19-9的表達在加快胰腺炎進程和促進CP向胰腺腫瘤發(fā)展方面均起到了重要作用。

目前，CA19-9單克隆抗體5B1(MVT-1075/MVT-5873)治療CA19-9陽性的復發(fā)或難治性胰腺癌正處于1期臨床試驗階段(NCT03118349)，該臨床研究的實施有助于指導將CA19-9抗體聯合化療，從而提高胰腺癌的治療效果。另外，基于CA19-9對fibulin-3的作用和激活EGFR的特性，CA19-9抗體療法有望成為降低CP患者罹患胰腺癌風險的新方法。

四、CA19-9與糖尿病

2型糖尿病是糖尿病中最多見的類型。外周胰島素敏感性降低和胰島β細胞功能性不足是2型糖尿病的主要原因[44]。有研究證實2型糖尿病患者血清CA19-9水平顯著高于健康人群，但2型糖尿病患者血清CA19-9的升高是可逆的，在血糖得到良好控制后血清CA19-9水平會降低；在診斷2型糖尿病的各類指標中，空腹血糖、糖化血紅蛋白和糖化白蛋白升高與血清CA19-9升高存在顯著相關性[45-48]。關于2型糖尿病患者血清CA19-9升高的機制存在多種解釋。2型糖尿病和糖耐量受損的患者血清CA19-9水平與胰島素水平呈負相關，可能的機制是胰島素分泌減少影響B(tài)3GALTs的表達，從而導致CA19-9的合成增加[47,49]；2型糖尿病患者的血清CA19-9與C反應蛋白也存在顯著相關性，C反應蛋白是一種急性期炎癥的標志物，這提示CA19-9的升高可能與糖尿病的炎癥反應有關[16]；而Murai等[48]研究認為，2型糖尿病患者血清CA19-9水平與CA19-9半衰期的延長有關。CA19-9是反映2型糖尿病引起胰腺組織損傷的生物學標志物，其與胰腺內、外分泌腺功能不足密切相關[49-52]。有研究對糖尿病并發(fā)癥和CA19-9的水平進行評估，發(fā)現有糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變的患者血清CA19-9水平顯著升高，這表明血清CA19-9的高水平可能提示糖尿病患者存在微血管并發(fā)癥[53]。因此，血清CA19-9將可能成為糖尿病患者的隨訪指標。

約80%的胰腺癌患者合并糖尿病或糖耐量受損，部分胰腺癌患者以新發(fā)糖尿病為首發(fā)癥狀[54]。有研究將血清CA19-9 75 U/ml作為篩查糖尿病患者發(fā)生早期胰腺癌的臨界值，其靈敏度和特異度分別為69.5%和98.2%[55]，但該研究樣本量較少且患者均來自日本居民，該臨界值是否適合人群的廣泛篩查仍有爭議。Skrha等[54]在第80屆美國糖尿病學會科學會議發(fā)表的研究成果顯示，使用血清CA19-9水平聯合miR-200、葡萄糖依賴的胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)篩查糖尿病患者是否患有早期胰腺癌可使診斷的靈敏度和陰性預測值增加至100%。因此，血清CA19-9可能是監(jiān)測糖尿病患者新發(fā)胰腺癌的有效生物標志物。

1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，該疾病的特點是胰島素絕對缺乏和高血糖[56]。Yu等[50]對866例2型糖尿病患者和71例1型糖尿病患者進行橫斷面研究，發(fā)現1型糖尿病患者的CA19-9水平高于2型糖尿病患者，其可能的原因為 CA19-9水平的升高與胰島細胞功能喪失程度有關。由于1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，患者存在胰島β細胞絕對缺乏，而2型糖尿病通常是功能性胰島β細胞不足，因此大多數1型糖尿病患者胰島分泌功能的受損程度高于2型糖尿病患者[50]。3c型糖尿病又稱胰源性糖尿病，是由胰腺外分泌疾病引起的一類糖尿病，最常見的病因包括胰腺導管腺癌、AP、CP、血色素沉著病及囊性纖維化等[57-58]。胰腺癌并發(fā)3c糖尿病原因除與腫瘤直接侵襲胰腺實質有關，還與腫瘤細胞分泌物引起的副腫瘤反應有關[59]。胰腺癌含有分泌腎上腺素和CA19-9的外泌體，通過胞吞作用進入胰島細胞并誘導內質網應激和阻斷未折疊蛋白反應，從而抑制胰島素分泌，這可能是胰腺癌引起3c型糖尿病的機制之一[60]。目前針對CA19-9在1型和3c型糖尿病中的作用機制研究較少。根據CA19-9在胰腺炎、胰腺癌和2型糖尿病中的作用，可以推測其可能是1型和3c型糖尿病進展的因素。

綜上所述，CA19-9參與了胰腺炎的炎癥反應，促進胰腺炎向胰腺癌轉化及影響胰島的分泌功能。盡管CA19-9在AP和CP中的作用機制尚不完全清楚，但CA19-9抗體在對胰腺炎的治療及降低胰腺炎患者罹患胰腺癌風險等方面有著廣闊的應用前景。糖尿病患者血清CA19-9水平升高，其可能與糖尿病患者血糖控制情況相關，也部分反映了胰腺內、外分泌功能受損情況。糖尿病患者血清CA19-9水平顯著升高可能提示患者發(fā)生早期胰腺癌的風險，這也為早期胰腺癌篩查提供了新的思路。

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