腸道菌群與腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在人類免疫疾病的作用

吳倫巧　黃展藝　林大淇

摘要：腸道菌群由與人類宿主共生的多種細(xì)菌物種組成，細(xì)菌數(shù)量在1013～1014個(gè)[1]，與人體健康息息相關(guān)。腸道菌群負(fù)責(zé)機(jī)體多種生理活動(dòng)，包括宿主代謝、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、能量穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)節(jié)、維生素合成和消化吸收。若腸道菌群失調(diào)，會(huì)誘發(fā)多種疾病，如各種腸道陰道炎癥、嬰兒產(chǎn)前發(fā)育、2型糖尿病、肥胖、衰老、代謝綜合征、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、免疫性疾病，甚至癌癥。隨著人們對(duì)腸道菌群的深入了解，越來越多的研究開始關(guān)注其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。本文通過綜述腸道菌群與腸系神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，提出目前遇到的困難，以及未來的解決辦法。

關(guān)鍵詞：腸道菌群;腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞;腸神經(jīng)系統(tǒng);腸道免疫系統(tǒng)

1腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是腸神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，也是胃腸道內(nèi)獨(dú)特的一類外周神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。腸神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的超微結(jié)構(gòu)相似性，并且腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的成年表型與星形膠質(zhì)細(xì)胞的表型非常相似。腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分為GFAP+亞群和S100+亞群，提示其功能在腸道的結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性、多樣性。腸神經(jīng)系統(tǒng)ENS由腸神經(jīng)元和腸神經(jīng)膠質(zhì)組成。其中，腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在腸系中呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，主要分布在腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的肌層和黏膜下叢中。此外，黏膜的環(huán)狀肌內(nèi)和固有層中也可以找到腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。這些不同的細(xì)胞群可能代表具有不同功能的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類別。

2腸道菌群

人體皮膚和黏膜表面存在的正常菌群是人體免疫系統(tǒng)的屏障之一。這些正常菌群除了在腸道外，我們的口腔、皮膚、陰道、肺和眼睛等部位也都大量存在。這些腸道菌群形成消化系統(tǒng)局部保護(hù)膜，尤其胃壁腸道益生菌保護(hù)膜。當(dāng)腸道環(huán)境處于最佳狀態(tài)時(shí)，腸道細(xì)菌與人體互惠共生，執(zhí)行一些重要的生理功能，比如產(chǎn)生有益的代謝物、維持免疫系統(tǒng)功能和阻止病原微生物造成嚴(yán)重破壞。腸道細(xì)菌對(duì)腸道內(nèi)潰瘍和其他厭氧菌有抑制生長(zhǎng)作用，屏蔽和降解部分飲食中有害以及過量的物質(zhì)，如過量的酒精、植物中的一些毒素和重金屬等。腸道細(xì)菌除了能維持免疫系統(tǒng)功能，還能增加機(jī)體的免疫力，同時(shí)可修復(fù)已經(jīng)遭到破壞的益生菌群，重新恢復(fù)健康人體的共生菌群穩(wěn)態(tài)。目前的數(shù)據(jù)還沒有充分支持益生菌在非胃腸道疾病中的應(yīng)用，但可以期待在不久的將來，其在衰老性疾病和神經(jīng)類疾病中發(fā)揮非常重要的作用。

3腸道菌群如何影響腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在人體出生后發(fā)育發(fā)展，并與腸道菌群的進(jìn)化平行。重要的是，通過在腸腔微生物群控制的定向運(yùn)動(dòng)過程中摻入從腸壁區(qū)域到達(dá)的新細(xì)胞，該網(wǎng)絡(luò)在整個(gè)生命中，都是可延展的。假設(shè)腸道上皮和免疫系統(tǒng)的作用是腸道菌群和ENS反應(yīng)之間的潛在中介。微生物群體本身和微生物的代謝產(chǎn)物通過一系列生化和功能聯(lián)系與宿主溝通，從而影響宿主的平衡和健康。人類從出生時(shí)在母體的陰道中接觸到微生物起，其腸道菌群就開始形成。哺乳時(shí)，人類一方面從母體的皮膚上接觸到微生物，另一方面母乳中也帶有部分母體的腸道菌群。出生后，腸黏膜的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)發(fā)育，黏膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是不斷更新的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞群，微生物群調(diào)節(jié)黏膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。2～3歲幼兒的腸道微生物和成人已經(jīng)非常接近了[2]。因此，要根據(jù)寶寶不同階段的生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)，合理喂養(yǎng)，保護(hù)其腸道，這樣長(zhǎng)大后就會(huì)少生病。

3.1 腸道菌群對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響

腸道菌群的正常或失調(diào)，對(duì)人體健康有著舉足輕重的影響。任何情況下的失衡都會(huì)發(fā)生異常的內(nèi)分泌、免疫和神經(jīng)元信號(hào)，最終損害神經(jīng)元發(fā)育，加重與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病癥狀。神經(jīng)退行性病變的主要特征是隨著年齡的增長(zhǎng)，生理系統(tǒng)逐漸衰竭，其中包括腸道菌群不斷變化。這些種群傳播炎癥反應(yīng)，刺激氧化應(yīng)激，不斷改變神經(jīng)活性分子的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)代謝信號(hào)，破壞大腦的能量代謝。胃腸道微生物特別是益生菌[3]，有加強(qiáng)上皮連接和保護(hù)黏膜屏障的功能，對(duì)腸膜完整性具有保護(hù)作用，使腸道降低通透性，減少腸道炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)后對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。使用益生菌的生物療法顯示出巨大的潛力，可作為抗神經(jīng)退行性疾病的治療或預(yù)防。它可以修復(fù)微生物群的平衡，恢復(fù)連接微生物和宿主代謝相互作用形成的胃腸環(huán)境。臨床研究表明，食用益生菌對(duì)神經(jīng)退行性疾病具有良好的防治結(jié)果，這對(duì)防治使人衰弱的疾病提供了新的思路。

3.2 腸道菌群對(duì)炎癥性腸病的影響

炎癥性腸病（IBD）是一組復(fù)雜、不明原因的慢性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。在過去50年，隨著生活方式的改變，加上抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致炎癥性腸病發(fā)病率不斷上升。腸道菌群很早就被認(rèn)為與IBD相關(guān)，但是其詳細(xì)的分子機(jī)理還有待探究。在HMP2中，炎癥性腸病多組學(xué)數(shù)據(jù)庫項(xiàng)目在一年的時(shí)間內(nèi)，隨訪來自五個(gè)臨床中心的132人。通過分析1785個(gè)糞便樣本，得到了微生物和宿主活性的縱向綜合分子譜，651例腸道活檢，以及529例血液樣本。利用組學(xué)數(shù)據(jù)生成（主要但不完全是核苷酸序列和質(zhì)譜法）提供微生物、宿主和混合數(shù)據(jù)，包括16S rRNA基因檢查、完整宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組鳥槍法測(cè)序、代謝產(chǎn)物和蛋白數(shù)據(jù)，單細(xì)胞測(cè)定，完整病毒組鳥槍法測(cè)序，以及血清學(xué)數(shù)據(jù)。建立了完整的分子互作網(wǎng)絡(luò)，找到了其中關(guān)鍵的分子，對(duì)于IBD的治療有著重大的現(xiàn)實(shí)意義。

腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（EGC）類似于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞[4]，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持和神經(jīng)免疫的屬性。通過與腸神經(jīng)元和其他鄰近細(xì)胞類型的多個(gè)雙向串?dāng)_，調(diào)節(jié)胃腸道功能。盡管神經(jīng)元[5]“簡(jiǎn)單地”釋放神經(jīng)介質(zhì)，但EGC會(huì)發(fā)生功能性變化以及形態(tài)學(xué)變化，它們會(huì)增殖并變得肥大，發(fā)生結(jié)構(gòu)變形，并像腸道的可塑性一樣發(fā)揮作用。EGC的這種可塑性可能會(huì)從保護(hù)角色轉(zhuǎn)換為有害角色，反之亦然。多項(xiàng)證據(jù)提出了這樣的假說，即EGC甚至可能起到促進(jìn)生菌的作用，從而引發(fā)腸道疾病的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。但這種觀點(diǎn)還未得到證實(shí)，需要更先進(jìn)的技術(shù)方法進(jìn)行評(píng)估。通過調(diào)節(jié)其在腸道疾病中的激活，EGC及其特定介體可能代表了更好的靶標(biāo)，從而減少了組織損傷和屏障功能修復(fù)的作用。在臨床上，EGC不僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的腸道“粘合劑”[6]，還與多種腸道疾病如炎癥性腸病、感染性腸炎、結(jié)腸癌和術(shù)后腸梗阻等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，需要對(duì)EGC進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究。

3.3 腸道菌群對(duì)前驅(qū)糖尿病的影響

2型糖尿病的特征是復(fù)雜的宿主-微生物群落相互作用，但人們對(duì)此知之甚少。為了更好地理解2型糖尿病的早期階段，作為HMP2的一部分，“綜合個(gè)人組學(xué)項(xiàng)目”隨訪了106名健康者和患者，收集他們的各項(xiàng)生理指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了宿主健康和微生物群落之間的關(guān)系，為早期檢測(cè)糖尿病提供了可能。

4討論

腸道菌群和腸神經(jīng)系統(tǒng)通過腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有非常多的互動(dòng)，諸多疾病都與它們之間的互動(dòng)有關(guān)。比如腸炎、退行性疾病和復(fù)雜性的其他疾病都可以找到其相互作用的基礎(chǔ)。腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）是由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成龐大而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，遍及整個(gè)胃腸道[7]，并協(xié)調(diào)器官的所有基本功能。神經(jīng)元細(xì)胞體[8]僅位于腸神經(jīng)節(jié)內(nèi)，組成2個(gè)不同的叢。其中，外肌層叢夾在縱向和圓形平滑肌之間，而內(nèi)黏膜下叢位于黏膜附近。腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（EGC）與神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元緊密相關(guān)，同時(shí)分布在整個(gè)腸壁，包括黏膜的較寬區(qū)域，延伸到絨毛末梢端，形成一個(gè)巨大的網(wǎng)絡(luò)。除了在支持神經(jīng)回路中的作用外，腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞EGCs還具有增強(qiáng)腸上皮屏障和預(yù)防腸道炎癥的作用。腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞EGC在危及生命的炎性免疫性疾病更加活化，諸如在壞死性小腸結(jié)腸炎患者體內(nèi)常見。而腸道菌群與腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（EGC）有溝通的潛在機(jī)制，可以在結(jié)構(gòu)組織的基本水平上調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS），為腸道生理學(xué)研究提供了新的途徑，并可能確定了理解支撐腸-腦的機(jī)制過程的第一步。一種可能性是腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞EGC表達(dá)了諸如模式識(shí)別受體（例如TLR）所需的因子，參與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)。對(duì)于三者在腸道免疫性疾病而延展出來的神經(jīng)系統(tǒng)的免疫性疾病，更可能是更大范圍的免疫性疾病的相互作用分子基礎(chǔ)和機(jī)理，這有待進(jìn)一步研究。未來對(duì)于腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸道菌群和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間關(guān)系的進(jìn)一步基礎(chǔ)研究，有助于我們對(duì)因此導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病，諸如老年退行性疾病、腸炎和其他復(fù)雜性疾病有進(jìn)一步清晰的認(rèn)識(shí)。

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