HBsAg對恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床療效的預(yù)測價值

慢性乙型肝炎(CHB)是由HBV持續(xù)感染所引起的慢性肝臟炎癥性疾病，可導(dǎo)致肝硬化乃至肝癌發(fā)生

。恩替韋卡(ETV)以抑制HBV DNA作用強(qiáng)、耐藥基因屏障高以及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，被推薦為CHB患者抗病毒一線首選用藥

，但近年來ETV也暴露出了治療早期應(yīng)答率低、療程長等問題，因此如何對其療效精準(zhǔn)預(yù)測成為學(xué)術(shù)界研究的重點(diǎn)課題。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量水平與肝組織內(nèi)HBV cccDNA 水平呈顯著相關(guān)關(guān)系，反映肝組織內(nèi)HBV的復(fù)制程度，因此也逐漸用于抗病毒藥物治療效果的監(jiān)測

。本研究觀察了104例HBeAg(+)CHB患者ETV治療前后HBsAg含量，分析HBsAg是否可用于預(yù)測抗病毒的療效。

記得有一次，女兒將學(xué)校組織勤工儉學(xué)采摘棉花發(fā)放的26元拾花費(fèi)交到我的手中，并用稚嫩的聲音說道：“媽媽，這錢我沒舍得花，給家里用吧?！蹦且豢蹋覔肀е畠簻I流滿面。

問卷調(diào)查盡量以隨機(jī)抽樣為主，所以調(diào)查時采用簡單隨機(jī)抽樣來計(jì)算大學(xué)生群體的樣本量，其計(jì)算公式為，其中：為總體總量；為一定置信水平下對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)臨界值；為抽樣概率；為抽樣極限誤差.

由式(12)可知，交點(diǎn)軸線T-Map是4維E4中兩個相交曲面約束的凸體，不能直接用于3維空間坐標(biāo)的控制與檢測，需將4維空間域投影到2、3維空間，將交點(diǎn)軸線偏差波動直接轉(zhuǎn)換為映射點(diǎn)的坐標(biāo)誤差。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2018年1月至2019年6月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二八醫(yī)院住院接受恩替卡韋治療(0.5 mg/d)的CHB患者104例，分別于接受治療的第0、3、6、9、12個月采集血液樣本。

1.3.2 檢測指標(biāo) 血清樣本于-80℃保存。檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)以及HBV DNA、ALT水平等。

輔油泵正常情況下在“AUTO”備用狀態(tài)，當(dāng)潤滑油泵出口壓力低于0.65 MPa，或者潤滑油總管壓力低于0.16 MPa，輔油泵自啟動，保證潤滑油、調(diào)速油的正常壓力。在壓縮機(jī)停車及潤滑油泵不能運(yùn)行時，為保證機(jī)組安全，緊急事故油泵自啟動運(yùn)行，以維持透平的潤滑油供油，保證透平能夠正常盤車降溫。潤滑油泵允許啟動有三個條件[1]： 隔離氣壓力不低于0.5 MPa；潤滑油溫不低于25 ℃；潤滑油箱液位不低于量程的40%。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部病例符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)

中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；②年齡范圍18歲至70歲者；③發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)超過6個月，HBeAg(+)；④HBV DNA≥2×10

IU/ml者；⑤血清ALT水平超過2倍正常水平者；排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6個月內(nèi)使用過抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑或者糖皮質(zhì)激素者；②其他類型病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化、肝癌等疾病者；③中斷隨訪或者不按醫(yī)囑服藥者。

1.3.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 治療1年后根據(jù)HBV DNA滴度分為發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答組(VR+組) (<500 IU/m1)和未發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答組(VR-組)(>500 IU/m1)。

1.3 研究方法

1.3.1 主要試劑與儀器 HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，檢測儀器為芬蘭產(chǎn)MK3型酶標(biāo)儀，試劑由上海新波生物科技有限公司提供；HBsAg定量檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，檢測儀器為ARCHITECTi2000檢測儀，試劑為美國雅培公司原裝ARCHITECT

HBsAg試劑；HBV DNA 定量測定采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)進(jìn)行檢測，檢測儀器為羅氏LightCycler480熒光定量PCR擴(kuò)增儀，試劑由湖南圣湘公司提供。

2 結(jié)果

2.3 HBsAg對病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測 基線、治療3個月、6個月、9個月、12個月的AUC分別是0.738、0.851、0.719、0.782、0.832。治療3個月時，lg HBsAg以3.86 lg IU/ml為截斷點(diǎn)Youden指數(shù)最大(0.602)，敏感度、特異度分別是82.7%、78.1%。見表2、圖1。

在取消農(nóng)業(yè)稅前，地方政府最關(guān)心的事情是村干部能否協(xié)助上級完成“一票否決”的國家任務(wù)，收取農(nóng)業(yè)稅費(fèi)更是農(nóng)村工作的重中之重。地方政府對村干部的要求主要是完成稅費(fèi)收取和計(jì)劃生育工作，其他工作中存在瑕疵也都可以睜一只眼閉一只眼。完成“一票否決”的任務(wù)越難，其他工作的瑕疵就越能被容忍。因此，村務(wù)工作的規(guī)范化程度是不高的，甚至如前已述，村干部黑惡化的情況并非個例。取消農(nóng)業(yè)稅前，國家通過鄉(xiāng)村干部向農(nóng)民收取稅費(fèi)時，必須一家一戶上門去收，農(nóng)戶也會借機(jī)向鄉(xiāng)村干部提出要求，最典型的是要求鄉(xiāng)村干部保證灌溉。到了農(nóng)閑，村干部組織村民冬修水利就很重要。

2.2 恩替卡韋治療前后HBsAg、HBV DNA變化情況 與治療前比較，治療3個月時，VR+組患者HBsAg下降幅度大于VR-組[(0.31±.0.04)

(0.15±0.02)lg IU/ml](

=2.352，

=0.028)；VR+組患者HBV DNA下降幅度低于VR-組[(3.26±0.13)

(3.30±0.16)lg IU/ml](

=-0.031，

=0.862)。與3個月比較，治療12個月時，VR+組患者HBsAg下降幅度低于VR-組[(0.19±0.06)

(0.22±0.05)lg IU/ml]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.942)。

2.1 一般資料情況比較 兩組患者年齡、性別、ALT水平、HBsAg濃度無差別，VR+組患者HBV DNA載量低于VR-組(

<0.05)，見表1，HBsAg定量與HBV DNA載量呈正相關(guān)(

=0.45，

=0.02)。

3 討論

HBV DNA是目前評價CHB患者抗病毒治療應(yīng)答的常用指標(biāo)之一

，但PCR操作相對復(fù)雜、費(fèi)用較昂貴，不同試劑不同檢測方法敏感性各不相同，且PCR實(shí)驗(yàn)室有專門的準(zhǔn)入要求，基層地區(qū)難以推廣。另一方面，依照HBV在肝細(xì)胞的生命史來看，HBV DNA的下降僅代表HBV復(fù)制的減少；其他指標(biāo)如ALT、HBeAb、HBeAg尚不能準(zhǔn)確反應(yīng)機(jī)體對HBV的免疫控制程度，預(yù)測價值有限。因此，探尋一種更具靈敏度、特異度的預(yù)測ETV療效的指標(biāo)迫在眉睫。

最近研究提出，HBsAg滴度與血清HBV DNA水平相關(guān)，HBsAg水平則可以代表HBV復(fù)制模版cccDNA的數(shù)量

。研究顯示HBsAg定量與HBV DNA顯著相關(guān)，且HBsAg定量結(jié)果可作為慢性感染患者HBV DNA的替代指標(biāo)

；Ozarks等

監(jiān)測慢性感染患者接受聚乙二醇化干擾素(PegIFN)單獨(dú)或聯(lián)合治療期間HBsAg定量檢測及HBV DNA的動態(tài)變化，亦發(fā)現(xiàn)兩者之間的顯著相關(guān)性。另有研究結(jié)果顯示，在接受長效干擾素治療前、治療后3個月及6個月HBsAg變化可以預(yù)測治療的有效性

。本研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者接受ETV抗病毒治療后， HBsAg定量隨療程的延長而逐漸下降，提示HBsAg定量水平可以反映抗病毒治療的效果，動態(tài)監(jiān)測HBsAg定量水平有助于判斷治療的應(yīng)答情況，進(jìn)而指導(dǎo)下一步治療。

HBsAg 定量在一定程度上可作為HBV cccDNA檢測的替代標(biāo)志物，而且與血清HBV DNA變化情況存在一定相關(guān)性

。Myoung等

以ETV治療101例CHB患者(12或24個月)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：其中有HBeAg(+)患者59例，在第3個月時HBV DNA<2 000 copies/ml及qHBsAg<3 000 IU/ml可預(yù)測在第12個月達(dá)HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)變。經(jīng)24個月治療，初始qHBsAg濃度是影響HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)變的獨(dú)立因子。本研究發(fā)現(xiàn)HBsAg定量與HBV DNA定量呈相關(guān)性，與國內(nèi)外研究報道一致。

研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒過程中HBsAg下降期分為快速期和緩慢期

。時紅等

研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者抗病毒3個月后HBsAg水平大幅度的下降，隨后幾個月則下降幅度較小。本次研究結(jié)果顯示，患者HBsAg水平在治療3個月時降低幅度最大，與李鈴等

的研究結(jié)果相符。同時結(jié)果顯示，VR+組下降幅度大于VR-組。ROC曲線顯示，lg HBsAg在3.86 lg IU/ml時Youden指數(shù)最大(0.602)，敏感度、特異度較高，提示HBsAg可早期預(yù)測抗病毒的效果。

綜上所述，血清HBsAg對預(yù)測HBeAg呈陽性的慢性乙型肝炎患者予恩替卡韋治療的療效具有一定價值。但考慮到本研究納入樣本過少，同時也未開展長時間的隨訪監(jiān)測，相關(guān)結(jié)論還有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究論證。

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