信達闖關FDA

韓璐

2月11日凌晨，美國FDA召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），審評信達生物與禮來制藥聯(lián)合研發(fā)PD-1抗體信迪利單抗能否獲批上市。

會議開了5個多小時，專家委員會最終以14：1的投票結果，認為信迪利單抗的中國數(shù)據(jù)不足以申報用于治療美國患者，需要補充臨床試驗才能批準上市。

這場醫(yī)藥界的專業(yè)會議，在資本市場引發(fā)巨大波瀾。

10日開盤，信達生物股價一路走低，跌幅一度達12%，后有回暖，至收盤下跌7.47%;百濟神州、君實生物、康方生物三家也同步走跌，跌幅均超過3%。

單以港股計，4家公司的市值，合計蒸發(fā)約140億港元。

當天ODAC會議上，F(xiàn)DA專家就信達抗癌藥的討論，集中在三大臨床問題：

首先，臨床一線療法已變化，是否需要補充新的頭對頭試驗？其次，信達生物采用中國單一臨床研究數(shù)據(jù)，是否適用于美國患者？第三，美國批準NSCLC基本都以OS（總生存期）終點為主，信迪利單抗以PF8S（無進展生存期）終點申報是否足夠？

信達生物與禮來方面給出了解釋，認為其數(shù)據(jù)OS分析也達到了臨床獲益，但投票結果看，專家委員會沒有買賬，多數(shù)要求補充臨床數(shù)據(jù)。

FDA就數(shù)據(jù)重申，如果外國數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國醫(yī)療實踐，研究應由具有公認能力的研究人員進行，且 FDA 通過現(xiàn)場檢查或其他適當?shù)姆绞綄υ囼灁?shù)據(jù)進行驗證;若不滿足這些標準，將導致僅根據(jù)外國數(shù)據(jù)無法批準申請。

在ODAC會議之前，醫(yī)藥戰(zhàn)略營銷專家史立臣向《21CBR》記者預測，可能會有會議專家投反對票，導致創(chuàng)新藥物申請無法獲批，難以進入歐美市場。

此次與信達合作的禮來，在應對FDA要求和說服藥物療效上具有豐富經(jīng)驗。禮來先前表示，如果藥物獲批，愿意提供40%力度的藥物折扣，吸引委員會其他成員的支持。

只是，F(xiàn)DA的態(tài)度很明確，審評不會考慮價格因素。

結果一出，禮來制藥方面表示了失望，信迪利單抗以價格策略進入美國，暫時遇阻。

FDA的決定，影響的不只是信達生物。

信達生物之外，還有3款國內PD-1藥物在向FDA報審，分別為君實生物特瑞普利單抗、百濟神州替雷利珠單抗以及康方生物派安普利單抗。

好在，前兩者均為全球多中心臨床數(shù)據(jù)，并不限于中國的數(shù)據(jù)。然而，信達未能獲批后，3家公司的股價依然大幅下降。

當天的結果，早有征兆。

2021年末至2022年初，美國FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur多次講話，認為利用單一國家臨床數(shù)據(jù)的上市申請存在問題，這與美國為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力相違背。

Richard Pazdur一定程度上代表了FDA的看法與走向，其新講話與此前表態(tài)大相徑庭。

先前，他曾于2018年到訪中國，在上海張江發(fā)表“突破性療法時代加速腫瘤藥物研發(fā)的策略”的演講，鼓勵中國創(chuàng)新藥進入美國，以改變K藥和O藥在美的壟斷地位，壓低腫瘤藥價格，降低患者負擔。

弗若斯特沙利文大中華區(qū)合伙人兼董事總經(jīng)理毛化告訴《21CBR》記者，彼時，Richard Pazdur提到，F(xiàn)DA會接受僅依靠中國臨床數(shù)據(jù)產生的申請，但目前來看事情的進展并不順利，就像禮來腫瘤學總裁Jacob Van Naarden說的：“我們可能對幾年前的話會錯了意。”

據(jù)悉，Richard Pazdur沒有投票權，但也出席了ODAC會議，并參與了討論。

“單一國家數(shù)據(jù)提交是在美國所需種族多樣性方面的倒退，同時我們希望將中國（藥企）也帶入全球多中心多人種的參與里邊?！彼厣炅藬?shù)據(jù)多樣性的觀點。

在毛化看來，3年后的風向收緊，事出有因。

一種解釋是，特殊時期FDA的保護政策。

中國創(chuàng)新藥企發(fā)展迅速，藥品有價格優(yōu)勢，在國內已經(jīng)慢慢替代進口藥品，此時若打開FDA的審評政策，會對美國本土企業(yè)造成不小壓力。

“從這一層來考慮，F(xiàn)DA收緊審評情有可原，未來疫情影響退去，經(jīng)濟恢復穩(wěn)定后，相信政策會漸漸放開?！泵f。

另一個解釋是，希望制藥企業(yè)更合理分配研發(fā)資源。

Richard Pazdur曾發(fā)文批評PD-1賽道擁擠，中國藥企進入，他所期望的“低廉價格、創(chuàng)新導向”效果并未實現(xiàn)。

毛化認為，中國藥企赴美，藥品降價的動機并不明顯，大多還是想獲取更多利潤。

史立臣表示，美國之所以采用中國研究的臨床數(shù)據(jù)，是基于中國加入了ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調會），“現(xiàn)在美國做法嚴重違背ICH的原則，中國創(chuàng)新藥企可以申訴，也可以向相關部門申訴?！?/p>

在國內，由于集采政策和醫(yī)保談判的推進，創(chuàng)新藥的利潤空間大幅收窄，一眾國內創(chuàng)新藥企，將目光投向出海，尤其美國市場。

由于申報進展最快，信迪利單抗成了最早應考的中國創(chuàng)新藥，也首先體會到了出海的不易。

當天的ODAC會議只是開始，之后國內創(chuàng)新藥出海，預計難度會加大，周期會拉長。

會議結束后，信達生物發(fā)布公告表示：“公司和禮來制藥將繼續(xù)與FDA配合完成新藥上市申請的審評工作?！?/p>

“按要求開展進一步臨床試驗，將會花費大量財力和時間?！泵J為，好處在于，赴美規(guī)則更明確后，后來者可以更好調整出海預期。

他建議有實力出海的企業(yè)，加強和國際藥企合作，積極開展多中心臨床試驗;也應積極參與加入一些國際臨床試驗組織，比如MRCT Center，多渠道汲取經(jīng)驗，更好地設計國際多中心臨床試驗滿足FDA的審評要求。

“對于多數(shù)中國創(chuàng)新藥企來講，必須擺脫只追求Me-better這類的偽創(chuàng)新藥，在大適應癥中追求First-in-class，也可探索冷門適應癥;先擁抱國內市場，不斷創(chuàng)新深耕才是硬道理?！泵J為，若自身實力不是很硬，盲目出海未必是一個好選擇。

史立臣也對《21CBR》記者表示，中國市場對創(chuàng)新藥的需求總量全球最大，也是未來市場增速最快的。

在他看來，中國創(chuàng)新藥企的出路，是遵循國家臨床價值的政策要求，研發(fā)真正的創(chuàng)新藥，“創(chuàng)新藥物是有專利保護期的，在全球都可以享受高價和專利保護”。

目前，很多所謂創(chuàng)新藥，是在國內尚未上市或上市很少的仿制藥，這些仿制藥只在國內價格高，在國際上價格較低?！耙恍㏄D-1藥物，大多數(shù)是Me too 類的，即便走向國際市場，競爭力也不大?！?/p>

說到底，任爾東西南北風，真正好藥并不愁賣。