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    星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選陳皮健脾顆粒的成型工藝

    2022-03-19 08:02:40陳衛(wèi)衛(wèi)唐雨菲黃金成李雨洋劉相岑
    關(guān)鍵詞:制粒稀釋劑糊精

    陳衛(wèi)衛(wèi),覃 營(yíng),唐雨菲,黃金成,李雨洋,劉相岑

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 廣西高校中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣西 南寧 530001)

    陳皮為蕓香科植物橘Citeus reticulateBlanco 及其栽培變種的干燥成熟果皮,具有理氣健脾、燥濕化痰等功效,臨床上用于治療院腹脹滿、食少吐瀉、咳嗽痰多等癥[1],為君藥。蓮子為睡蓮科植物蓮Nelumbo nuciferaGaertn.的干燥成熟種子,其性平、味甘、澀,歸脾、腎、心經(jīng),具有補(bǔ)脾止瀉、養(yǎng)心安神等功效[1],為臣藥。兩藥相配,共湊補(bǔ)脾益氣、理氣調(diào)中、養(yǎng)心安神之功效。陳皮健脾顆粒劑是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用的臨床經(jīng)驗(yàn)方,原方為湯劑,其服用體積大、易發(fā)霉、攜帶不便[2],因顆粒劑無(wú)需煎煮、服用及攜帶方便、溶解快、吸收好、可保持原劑型的特點(diǎn)和處方要求[3-4],故將劑型改為顆粒劑。本實(shí)驗(yàn)在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,以稀釋劑配比(糊精∶甘露醇)、稀釋劑總用量為考察因素,以成型率、休止角及水分含量的總評(píng)“歸一值”為評(píng)價(jià)指標(biāo),運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選陳皮健脾顆粒的成型工藝。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    JM-A5002 型電子天平(諸暨市超澤衡器設(shè)備有限公司);TYPE WBZ-10 型微波真空干燥機(jī)(貴陽(yáng)新奇微波工業(yè)有限責(zé)任公司);DFY-C-1000 型高速粉碎機(jī)(溫嶺市林大機(jī)械有限公司)。

    1.2 試藥

    陳皮(批號(hào):20180211)、蓮子(批號(hào):20181006)均購(gòu)自廣西仙茱中藥科技有限公司,由廣西中醫(yī)藥大學(xué)高級(jí)實(shí)驗(yàn)師寧小清鑒定,均符合2020 年版《中國(guó)藥典》規(guī)定??扇苄缘矸郏ㄅ?hào):170102,安徽山河藥用輔料股份有限公司);乳糖(批號(hào):20170405,鎮(zhèn)江市康富生物工程有限公司);糊精(批號(hào):20170727,遼寧東源藥業(yè)有限公司);微晶纖維素(批號(hào):20161201,江西益智生藥業(yè)有限公司);甘露醇(批號(hào):361610004,青島明月海藻集團(tuán)有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 干膏粉的制備方法

    稱取處方量藥材,加16 倍量水,提取兩次,每次2 h,合并水提液并過(guò)濾,濃縮,將濃縮液真空微波干燥至干膏狀(真空度:-0.09,溫度:50℃),打粉,置于干燥器中備用。

    2.2 顆粒的制備方法

    干膏粉與稀釋劑混合均勻,加入一定體積分?jǐn)?shù)的潤(rùn)濕劑,制成“手捏成團(tuán)、輕按即散”的軟材,過(guò)12 目篩制粒,放入烘箱干燥一定的時(shí)間,過(guò)12 目篩整粒,即得。

    2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定

    2.3.1 成型率的測(cè)定 按2020 年版《中國(guó)藥典》(四部)通則0982“粒度和粒度分布測(cè)定法”項(xiàng)下第二法(雙篩分法)進(jìn)行測(cè)定[5]。

    2.3.2 休止角的測(cè)定 采用固定漏斗法,將3 只大小一樣的漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm(H)的高度處,將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止,由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑(2R),計(jì)算出休止角,重復(fù)做3次,計(jì)算平均值。休止角tanα =H/R。

    2.3.3 水分的測(cè)定 按2020 年版《中國(guó)藥典》(四部)通則0832“水分測(cè)定法”項(xiàng)下第二法(烘干法)[5]進(jìn)行測(cè)定。

    2.3.4 吸濕率的測(cè)定 按2020 年版 《中國(guó)藥典》(四部)通則9103“藥物吸濕率試驗(yàn)指導(dǎo)原則”[5]項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定。

    2.3.5 溶化性的測(cè)定 按2020 年版《中國(guó)藥典》(四部)通則0104“可溶顆粒檢查法”[5]項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定。

    2.4 單因素試驗(yàn)法考察陳皮健脾顆粒成型工藝的影響因素

    2.4.1 稀釋劑的考察 分別稱取可溶性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇[6]與干膏粉(質(zhì)量比為1 ∶1)混勻、制粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單種類稀釋劑難以滿足成型工藝各項(xiàng)要求,于是將兩種稀釋劑搭配制粒??扇苄缘矸叟c微晶纖維素制得的顆粒,在溶解后易沉淀分層,因此選擇糊精、乳糖和甘露醇三種稀釋劑兩兩組合進(jìn)行考察。固定干膏粉∶稀釋劑為1∶1,分別稱取糊精+甘露醇(1 ∶1)、糊精+乳糖(1 ∶1)、甘露醇+乳糖(1 ∶1)與干膏粉混勻、制粒,結(jié)果見表1。綜合考慮,選擇糊精+甘露醇組合為稀釋劑。

    表1 兩種稀釋劑組合的考察結(jié)果Tab.1 Investigation results of the combination of two diluents

    2.4.2 稀釋劑配比的考察 固定干膏粉∶稀釋劑總用量為1 ∶1,糊精∶甘露醇配比,見表2。按“2.2”項(xiàng)下方法制備顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各比例的稀釋劑制粒情況不相上下,當(dāng)甘露醇比例越大時(shí),黏性好,制粒容易,成型性好,水分含量較低,而糊精比例越大時(shí),黏性小,制粒容易,顆粒流動(dòng)性相對(duì)較好,但相對(duì)成型率偏低,易吸濕。綜合考慮,選擇糊精與甘露醇的配比在1 ∶6 ~ 6 ∶1 作為考察范圍。

    表2 稀釋劑配比的考察結(jié)果Tab.2 Investigation results of diluent ratio

    2.4.3 稀釋劑總用量的考察 稀釋劑用量考察范圍見表3。按“2.2”項(xiàng)下方法制備顆粒,當(dāng)干膏粉∶稀釋劑為1 ∶0.5 時(shí),軟材黏且粘篩,制粒較困難;超過(guò)1 ∶1.25 時(shí),制粒時(shí)粉頭較多,顆粒松散。隨著輔料的增加,成型率、休止角、水分含量及吸濕率均呈先增加后下降趨勢(shì)。綜合考察,選擇混合稀釋劑總用量在干膏粉∶稀釋劑為1 ∶0.5 ~ 1 ∶1.25 作為考察范圍。

    表3 稀釋劑用量的考察結(jié)果Tab.3 Investigation results of diluent dosage

    2.5 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法試驗(yàn)優(yōu)選陳皮健脾顆粒的成型工藝

    2.5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上,根據(jù)參考文獻(xiàn)[7],以稀釋劑配比X1(糊精∶甘露醇)、稀釋劑總用量X2為考察因素,各因素設(shè)定5 個(gè)水平,采用二因素五水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn),因素水平編碼見表4。

    表4 陳皮健脾顆粒成型工藝星點(diǎn)試驗(yàn)因素水平Tab.4 Factors level of star point test of forming process ofChenpi Jianpi granules

    2.5.2 星點(diǎn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)安排結(jié)果 稱取干膏粉13份,按“2.2”項(xiàng)下方法制備顆粒,以稀釋劑配比X1(糊精∶甘露醇)、稀釋劑總用量X2為考察因素,以成型率、休止角及水分含量的總評(píng)“歸一值”(Overall desirability,OD)為評(píng)價(jià)指標(biāo),將每個(gè)指標(biāo)分別采用Hassan 法轉(zhuǎn)化為 0 ~1 間的“歸一值”,各指標(biāo)均標(biāo)準(zhǔn)化為0 ~1 間的“歸一值”(di),對(duì)于越大越好的指標(biāo),公式為:di=(Yi-Ymin)/(Ymax-Ymin),如成型率;對(duì)于越小越好的指標(biāo),公式為di=(Ymax-Yi)/(Ymax-Ymin),如:水分含量、休止角和吸濕率;各指標(biāo)的“歸一值”再求算幾何平均數(shù),得總評(píng)“歸一值”,即OD =(d1×d2…dn)1 /n(n為指標(biāo)數(shù))[8]。試驗(yàn)安排及結(jié)果見表5。

    表5 陳皮健脾顆粒成型工藝星點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)及結(jié)果Tab.5 Star point design test and results of the forming process of Chenpi Jianpi granules

    2.5.3 模擬擬合和方差分析 將所得數(shù)據(jù)用Design-Expert 8.0.6 軟件對(duì)進(jìn)行效應(yīng)面試驗(yàn)分析,以各評(píng)價(jià)指標(biāo)的總評(píng)OD 值為效應(yīng)值,對(duì)混合稀釋劑配比和稀釋劑總用量?jī)蓚€(gè)因素進(jìn)行多元線性回歸和多元非線性回歸擬合,通過(guò)相關(guān)系數(shù)和方差分析對(duì)擬合模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。多元線性回歸擬合方Y(jié)= ?0.152 99 +0.663 94X1+ 0.411 12X2(r= 0.363 1,P>0.05),二次項(xiàng)回歸擬合方程:Y= ?1.784 99 + 0.503 31X1+2.454 60X2? 0.010 092X1X2? 0.068 769X12? 0.804 94X22(r=0.942 1,P<0.01),從擬合方程的相關(guān)系數(shù)可知,多元線性回歸擬合度較差,自變量與因變量之間線性相關(guān)性差,且模擬項(xiàng)各項(xiàng)P值均大于0.05,失擬項(xiàng)P值小于0.05,可信度低。而二次項(xiàng)回歸方程相關(guān)系數(shù)較高,回歸擬合度顯著,模型能較好地、誤差小地反映效應(yīng)面的變化,預(yù)測(cè)性較好,能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)實(shí)際數(shù)值,可用于水平預(yù)測(cè)和優(yōu)化提取工藝。

    根據(jù)各項(xiàng)系數(shù)可信度P值,二次項(xiàng)回歸方程失擬項(xiàng)檢驗(yàn)P= 0.187 9 >0.05,說(shuō)明未知因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果干擾很小,模擬項(xiàng)P= 0.000 3 < 0.001,檢驗(yàn)顯著,說(shuō)明該模型能較好且誤差小地反映效應(yīng)面的變化,在實(shí)際情況中方程擬合情況很好,預(yù)測(cè)性高。除了X1X2回歸系數(shù)不顯著外,其它均達(dá)到顯著水平,見表6。

    表6 方差分析及回歸模型各項(xiàng)系數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果Tab.6 Analysis of variance and the results of the significance test of the coefficients of the regression model

    2.5.4 效應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測(cè) 運(yùn)用Design-Expert 8.0.6 軟件,得到混合稀釋劑配比(X1)、稀釋劑總用量(X2)各因素交互對(duì)OD 值的效應(yīng)面圖和等高線圖,見圖1。在X1(6 ∶1 ~1 ∶6)、X2(1 ∶0.5 ~1 ∶2)范圍內(nèi),通過(guò)Design Expert 8.0.6 軟件得到陳皮健脾顆粒成型工藝:混合稀釋劑配比為糊精∶甘露醇=1∶3.55,稀釋劑用量為干膏粉∶混合輔料= 1∶1.5。鑒于實(shí)驗(yàn)操作的可行性,并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)合理性考慮,確定最佳成型工藝為稀釋劑配比(糊精∶甘露醇)為1 ∶3.5,稀釋劑總用量(干膏∶稀釋劑)為1 ∶1.5,總評(píng)OD 值為0.952 2。

    圖1 稀釋劑配比和稀釋劑總用量對(duì)OD 值的效應(yīng)面圖和等高線圖Fig.1 The effect surface and contour map of the ratio of diluent and the total amount of diluent on the OD value

    2.5.5 驗(yàn)證試驗(yàn) 按最佳成型工藝條件制備3 批顆粒,分別測(cè)定成型率、休止角、水分含量和OD 值,結(jié)果見表7。

    總評(píng)OD 取平均值與二項(xiàng)式方程預(yù)測(cè)值相比較,偏差率為6.67%,說(shuō)明實(shí)際值與預(yù)測(cè)值的偏差在合理范圍內(nèi),表明該模型優(yōu)化的工藝具有可行性。

    3 討論

    3.1 潤(rùn)濕劑的考察

    固定干膏粉與混合稀釋劑為1 ∶1,混合稀釋劑配比為糊精∶甘露醇 = 1 ∶1,按“2.2”項(xiàng)下方法制備顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn),75%乙醇制粒情況最好,軟材較好,成型率最高;低于75%時(shí),潤(rùn)濕劑含水量太高,黏性大,較難制粒,成型率較低;高于75%時(shí),潤(rùn)濕劑含水量較低,黏性不夠,顆粒成型率較低。

    3.2 干燥時(shí)間和溫度的考察

    固定干膏粉與混合稀釋劑為1 ∶1,混合稀釋劑配比為糊精∶甘露醇= 1 ∶1,按“2.2”項(xiàng)下方法制備顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn),干燥時(shí)間及溫度分別為2 h、65℃時(shí),干燥情況較好,低于2 h、65℃時(shí)顆粒較潮濕、易結(jié)塊,高于2 h、65℃時(shí),細(xì)粉較多,成型率較低。

    4 結(jié)論

    在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選陳皮健脾顆粒的最佳成型工藝。制備的顆粒指標(biāo)符合2020 年版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn),且成型簡(jiǎn)單、操作方便,具有很大的發(fā)展前景,為該制劑的開發(fā)和使用提供參考依據(jù)。陳皮健脾顆粒原方為湯劑,劑型的變化是否會(huì)影響藥效,在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上,下一步將對(duì)藥效進(jìn)一步考察。

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