瑞馬唑侖與丙泊酚用于乳腺癌根治術(shù)患者全麻誘導(dǎo)與維持的臨床研究比較

李 鋒

（鹽城市第一人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 鹽城 224002）

近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量和身心健康[1]。目前，外科手術(shù)是治療乳腺癌的一線方案，但手術(shù)操作與術(shù)中麻醉藥物的應(yīng)用，均可對(duì)患者免疫功能產(chǎn)生影響，影響治療效果。丙泊酚是臨床廣泛使用的靜脈麻醉藥物，具有麻醉誘導(dǎo)快、患者恢復(fù)快等特點(diǎn)，但易導(dǎo)致患者心排出量減少，血壓升高[2]。瑞馬唑侖屬于苯二氮卓類，是一種短效的γ-氨基丁酸A型受體激動(dòng)劑，對(duì)患者呼吸、循環(huán)系統(tǒng)抑制小，已被廣泛應(yīng)用于擇期手術(shù)中的靜脈全身麻醉[3]。本研究旨在探討瑞馬唑侖與丙泊酚對(duì)乳腺癌根治術(shù)患者麻醉效果及外周血CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷（NK）細(xì)胞百分比水平、CD4+/CD8+比值的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將鹽城市第一人民醫(yī)院2020年9月至2021年8月收治的160例行乳腺癌根治術(shù)的患者分為對(duì)照組與觀察組，各80例。對(duì)照組患者年齡30～50歲，平均（42.63±5.18）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為 20～24 kg/m2，平均（22.16±0.98） kg/m2。觀察組患者年齡31～50歲，平均（42.38±5.42）歲；BMI為20～23 kg/m2，平均（22.02±0.67） kg/m2。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》[4]中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床病理學(xué)檢查確診者；所有患者均為女性；TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期者；腋窩淋巴結(jié)腫大，乳頭溢液者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期或哺乳期婦女；凝血功能異常者；有長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物史者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審核并批準(zhǔn)此研究，且所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組患者均于術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征，同時(shí)建立外周靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)：予以對(duì)照組患者靜脈推注丙泊酚乳狀注射液（廣東嘉博制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133360，規(guī)格：50 mL∶500 mg）2 mg/kg體質(zhì)量+枸櫞酸舒芬太尼注射液（國(guó)藥集團(tuán)工業(yè)有限公司廊坊分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20203713，規(guī)格：2 mL∶100 μg）0.3 μg/kg體質(zhì)量+苯磺順阿曲庫銨注射液（杭州澳亞生物技術(shù)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213438，規(guī)格：5 mL∶10 mg）0.2 mg/kg體質(zhì)量；觀察組患者靜脈推注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20217078，規(guī)格：25 mg/支）0.2 mg/kg體質(zhì)量+枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3 μg/kg體質(zhì)量+苯磺順阿曲庫銨注射液0.2 mg/kg體質(zhì)量。兩組患者均行氣管插管、機(jī)械通氣，設(shè)置潮氣量（VT）為8～10 mL/kg體質(zhì)量，呼吸頻率（RR）為10～12次/min，呼吸比為1∶2，呼氣末二氧化碳為35～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）為40～60、術(shù)中血壓波動(dòng)幅度在基線值的20%以內(nèi)。麻醉維持：對(duì)照組患者靜脈泵注丙泊酚乳狀注射液4～10 mg/（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143314，規(guī)格：1 mg/支）0.1～0.2 μg/（kg·min）；觀察組患者靜脈泵注注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖0.4～1.2 mg/（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）。術(shù)中密切監(jiān)視 BIS 值變化，并據(jù)此調(diào)整泵注速度，維持BIS值為40～60、術(shù)中血壓波動(dòng)幅度在基線值的20%以內(nèi)。手術(shù)結(jié)束前5 min停止給藥。麻醉師需根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)酌情使用血管活性藥物。手術(shù)結(jié)束后，將患者轉(zhuǎn)入蘇醒室，待患者恢復(fù)咳嗽及吞咽反射、意識(shí)基本清楚、呼吸空氣10 min后的血氧飽和度超過95%后，撤除氣管導(dǎo)管。予以患者自控靜脈鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)，包括睫毛反射消失時(shí)間、蘇醒時(shí)間、麻醉后監(jiān)測(cè)治療室（PACU）滯留時(shí)間及術(shù)后24 h視覺模擬疼痛量表（VAS）[5]評(píng)分，該量表總分為10分，分?jǐn)?shù)越高提示患者疼痛程度越嚴(yán)重。②比較兩組患者麻醉誘導(dǎo)后1、3、5 min時(shí)的平均動(dòng)脈壓（MAP）降低程度及意識(shí)消失后各指標(biāo)，包括心率（HR）降低程度、RR、VT及呼吸暫停發(fā)生情況，采用心電監(jiān)護(hù)儀測(cè)定。③分別采集兩組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min及術(shù)后24、72 h的外周靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④觀察兩組患者圍術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、躁動(dòng)、呼吸抑制等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)和計(jì)量資料分別以[例(%)]、(±s)表示，分別采用χ2和t檢驗(yàn)；多時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 麻醉效果相關(guān)指標(biāo) 觀察組患者睫毛反射消失時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，蘇醒時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩患者的PACU滯留時(shí)間與術(shù)后24 h VAS評(píng)分經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)比較(?±s)

表1 兩組患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)比較(?±s)

注：PACU：監(jiān)測(cè)治療室。

組別 例數(shù) 睫毛反射消失時(shí)間(s)蘇醒時(shí)間(min)PACU滯留時(shí)間(min)術(shù)后24 h VAS(分)對(duì)照組 80 57.15±11.23 9.03±2.16 38.82±8.03 2.67±0.39觀察組 80 75.18±15.26 6.81±2.19 39.28±7.78 2.61±0.41 t值 8.511 6.455 0.368 0.948 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 MAP降低程度和意識(shí)消失后各指標(biāo) 麻醉誘導(dǎo)后1～5 min，兩組患者M(jìn)AP降低程度均呈升高趨勢(shì)，但觀察組顯著低于對(duì)照組；意識(shí)消失后，觀察組患者RR、VT水平均顯著高于對(duì)照組，呼吸暫停發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者的HR降低程度經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者M(jìn)AP降低程度和意識(shí)消失后各指標(biāo)比較

2.3 免疫功能 與麻醉誘導(dǎo)前30 min比，術(shù)后24～72 h兩組患者的CD3+、CD4+百分比、NK細(xì)胞水平及對(duì)照組患者CD4+/CD8+比值均呈先降低后升高的趨勢(shì)，且術(shù)后24 h觀察組均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而麻醉誘導(dǎo)前 30 min～術(shù)后 72 h 兩組患者 CD8+水平和觀察組患者CD4+/CD8+比值，以及術(shù)后72 h兩組間各項(xiàng)數(shù)據(jù)經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(?±s)

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(?±s)

注：與麻醉誘導(dǎo)前30 min比，△P＜0.05；與術(shù)后24 h比，▲P＜0.05。NK細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞。

組別 例數(shù)CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%)麻醉誘導(dǎo)前30 min術(shù)后24 h術(shù)后72 h麻醉誘導(dǎo)前30 min術(shù)后24 h術(shù)后72 h麻醉誘導(dǎo)前30 min術(shù)后24 h術(shù)后72 h對(duì)照組 80 76.15±6.23 57.93±6.16△ 75.82±6.03▲ 45.67±5.59 27.23±5.04△ 44.81±6.14▲ 33.13±7.43 31.92±5.94 32.62±7.74觀察組 80 76.18±6.26 69.81±5.19△ 75.28±6.78▲ 45.63±6.85 38.24±5.11△ 43.93±6.12▲ 33.64±7.54 32.64±5.15 33.65±7.31 t值 0.030 13.192 0.532 0.040 13.721 0.908 0.431 0.819 0.865 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數(shù) NK細(xì)胞(%)CD4+/CD8+麻醉誘導(dǎo)前30 min 術(shù)后24 h 術(shù)后72 h 麻醉誘導(dǎo)前30 min 術(shù)后24 h 術(shù)后72 h對(duì)照組 80 19.83±3.24 11.31±2.25△ 18.74±2.15▲ 1.35±0.56 0.87±0.42△ 1.38±0.36▲觀察組 80 19.24±3.53 14.43±2.31△ 19.01±2.14▲ 1.42±0.54 1.26±0.51 1.31±0.35 t值 1.101 8.654 0.796 0.805 5.280 1.247 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 圍術(shù)期間，對(duì)照組患者發(fā)生惡心嘔吐4例，躁動(dòng)3例，呼吸抑制3例，總發(fā)生率為12.50%（10/80）；觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐2例，躁動(dòng)2例，呼吸抑制2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%（6/80），兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.111，P＞0.05）。

3 討論

乳腺癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床中尚未得出統(tǒng)一結(jié)論，多認(rèn)為與內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。手術(shù)治療乳腺癌效果較顯著，但患者由于手術(shù)創(chuàng)傷與疼痛引起交感神經(jīng)興奮，誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不利于預(yù)后，而麻醉深度、藥物等可直接影響患者的應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度，丙泊酚是一種見效快的短效麻醉藥，持續(xù)輸入后無蓄積，但其鎮(zhèn)痛效果與劑量呈正相關(guān)性，大劑量的丙泊酚可擴(kuò)張心肌、外周血管，進(jìn)而影響生命體征，麻醉效果尚不理想[6]。

瑞馬唑侖對(duì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)具有較高的親和力，通過開啟氯離子通道、增加氯離子內(nèi)流，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞膜發(fā)生超級(jí)化，進(jìn)而降低神經(jīng)元興奮性、減少機(jī)體活動(dòng)、發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[7]。另外，瑞馬唑侖無注射痛，且其通過血漿酯酶代謝，不依賴肝腎功能，對(duì)心肌收縮力影響較小，安全性更高[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的睫毛反射消失時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，蘇醒時(shí)間顯著短于對(duì)照組，誘導(dǎo)后1～5 min MAP降低程度顯著低于對(duì)照組，意識(shí)消失后VT水平顯著高于對(duì)照組，呼吸暫停發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示瑞馬唑侖應(yīng)用于乳腺癌根治術(shù)中可有效增加麻醉深度，縮短蘇醒時(shí)間，穩(wěn)定MAP水平，提高潮氣量及呼吸頻率，麻醉安全性更高。

T淋巴細(xì)胞在機(jī)體細(xì)胞免疫中具有關(guān)鍵作用，其水平升高可激活機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)平衡，并有效發(fā)揮清除機(jī)體內(nèi)有害物質(zhì)的作用，維持乳腺癌患者體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；而NK細(xì)胞通過加速靶細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，防治腫瘤擴(kuò)散，是腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，其水平升高，可改善患者預(yù)后[10]。圍術(shù)期發(fā)生免疫變化主要是由于手術(shù)操作和應(yīng)激反應(yīng)激活了患者下丘腦-?垂體-?腎上腺軸，進(jìn)而增加血液中皮質(zhì)醇濃度，抑制細(xì)胞免疫[11]。瑞馬唑侖能夠通過減少手術(shù)創(chuàng)傷引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，抑制血管新生，并通過交感神經(jīng)系統(tǒng)激活釋放兒茶氨酚、前列腺素E2等物質(zhì)，從而降低麻醉對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用[12]。本研究結(jié)果顯示，麻醉誘導(dǎo)前30 min至術(shù)后72 h觀察組患者T淋巴細(xì)胞亞群比例及NK細(xì)胞百分比波動(dòng)幅度較對(duì)照組小，且術(shù)后24 h觀察組患者CD3+、CD4+百分比、NK細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，提示瑞馬唑侖應(yīng)用于乳腺癌根治術(shù)中對(duì)患者的免疫功能抑制作用較小。

綜上，瑞馬唑侖可增強(qiáng)乳腺癌根治術(shù)患者的麻醉效果，縮短恢復(fù)時(shí)間，穩(wěn)定生命體征，且對(duì)細(xì)胞免疫的抑制程度較輕，值得臨床中推廣應(yīng)用。