肝豆狀核變性的臨床特點及診斷研究進展

梁 娜

（廣西壯族自治區(qū)職業(yè)病防治研究院超聲診斷科，廣西 南寧 530021）

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration, HLD）是一種代謝性、遺傳性疾病，屬常染色體單基因隱性遺傳，由P型ATP7B基因缺陷引起銅代謝障礙所致，其臨床分型包括肝型、腦型、兒童型等。人體內(nèi)銅的轉(zhuǎn)運需要一種P型ATP酶的作用才能到達高爾基體，然后合成銅藍蛋白（CP），隨著膽汁排出體外，此酶需依賴銅起效，由ATP7B 基因編碼。ATP7B基因發(fā)生突變會導(dǎo)致其編碼的ATP酶發(fā)生不同的空間排列或表達降低及定位不正常等，致使轉(zhuǎn)運銅的能力降低，引起CP合成減少，從膽汁中排出體外的銅的含量也隨之減少，從而導(dǎo)致銅在體內(nèi)過度蓄積，引起漸進性加重的肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官損傷[1]。HLD在世界范圍內(nèi)的患病率較高，且男性稍多于女性，病情進展緩慢，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者[2]。東亞的患病率高于歐美，本病在中國并不少見，一項來自中國安徽省的調(diào)查結(jié)果顯示，HLD發(fā)病率為1.96/10萬，患病率為5.87/10萬[3]。HLD病臨床表現(xiàn)多樣，所以常常容易誤診，如延誤治療或不恰當治療可導(dǎo)致患者落下嚴重的后遺癥，甚至死亡。本文針對HLD的臨床特點及診斷研究進展作一綜述。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 肝損害表現(xiàn) 肝損害是HLD患者的主要臨床表現(xiàn)，如倦怠、乏力、納差、黃疸、腹水、下肢水腫、肝脾腫大甚至肝硬化等癥狀和體征。部分患者表現(xiàn)為血白細胞、紅細胞二系或血白細胞、紅細胞、血小板三系細胞減少；還有部分患者可無明顯癥狀和體征，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常[4]。

1.2 神經(jīng)精神損害表現(xiàn) 神經(jīng)損害現(xiàn)象也是HLD患者的常見臨床表現(xiàn)，如言語不清、發(fā)音吃力、口角流涎、飲水嗆咳，行走不穩(wěn)、肢體震顫、肌強直，亦可有邊緣性頭疼和失眠、癲癇等；部分患者有行為改變，不能完成精細動作，小兒患者常有學習成績下降、寫字潦草等表現(xiàn)[5]。

1.3 除肝和神經(jīng)系統(tǒng)之外的其他系統(tǒng)損害表現(xiàn) HLD患者還會伴有除了肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)以外的其他系統(tǒng)損害現(xiàn)象，如眼睛損害，主要表現(xiàn)為銅沉積在角膜的周圍緣形成一個金黃色或褐色的色素環(huán)，即角膜K-F環(huán)；腎損害，主要表現(xiàn)為腎功能異常、氨基酸尿和腎結(jié)石等；骨關(guān)節(jié)肌肉損害，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)的疼痛、積液、炎癥等；血液系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為溶血性貧血；此外，部分患者還會伴有比較罕見的臨床癥狀，如青春期月經(jīng)延遲、皮膚損害、鼻衄、心臟左房左室增大、中樞性尿崩癥等[6]。

2 輔助檢查

2.1 生化檢驗

2.1.1 與銅代謝相關(guān)的生化指標檢測 依據(jù)HLD的診斷與治療指南標準[7]：①CP：正常值為200～500 mg/L，＜ 80 mg/L是診斷HLD的強烈證據(jù)；② 24 h尿銅：正常值 ＜ 100 μg， ≥?100 μg 時可確診為 HLD；③肝銅量：正常值 ＜ 40～55 μg/g（肝干質(zhì)量）， ＞250 μg/g（肝干質(zhì)量）可確診為HLD。CP是一種主要由肝臟合成的含銅的非特異性急性期α2球蛋白，當機體發(fā)生炎癥、感染或創(chuàng)傷時其水平明顯升高。王莎莎等[8]研究發(fā)現(xiàn)，部分急、慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭等肝病患者CP水平 ＜ 200 mg/L，而少部分HLD患者，如處于妊娠期的患者或服用雌激素的患者或同時患有類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者等，其CP水平可能處于正常范圍，但需要復(fù)查并注意鑒別。XU等[9]研究顯示，CP水平 ＜ 150 mg/L對于檢出HLD的敏感度為95.6%、特異度為95.5%，因此建議將CP的閾值定為150 mg/L。24 h尿銅總量可以間接反映出血清中非CP 結(jié)合銅的水平，不僅是HLD的一個診斷指標，還可用于治療過程中對病情的監(jiān)測。YANG等[10]研究認為，將肝銅診斷HLD的臨界值定為肝銅量 ≥?209 μg/g（肝干質(zhì)量），其敏感度為99.4%、特異度為96.1%，診斷價值較高。

2.1.2 血、尿常規(guī)檢查 HLD患者血常規(guī)可能有白細胞和（或）紅細胞、血小板計數(shù)（PLT）減少；紅細胞計數(shù)減少和血紅蛋白濃度降低，可能與肝細胞受損，尤其是終末期肝型患者出現(xiàn)肝硬化、消化道出血等并發(fā)癥引起貧血有關(guān)，尿常規(guī)檢查鏡下可出現(xiàn)紅細胞、微量蛋白等[11-12]。

2.1.3 肝功能檢查 肝是人體進行銅離子代謝的重要臟器，HLD患者銅代謝障礙致肝細胞受損，肝細胞受損越嚴重，酶的活性就會越低，有可能出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。郝文杰等[13]研究顯示，肝型HLD患者血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平均顯著升高，凝血酶原時間（PT）延長，且其水平變化與HLD病情正相關(guān)。

2.2 放射銅活性 放射銅以CP中銅的形式出現(xiàn)，HLD患者的放射性銅活性呈持續(xù)性下降趨勢，因此可將正常人和HLD患者進行鑒別，但由于放射銅同位素存在一定的輻射風險，不易獲取，目前該項檢查很少用于臨床檢測[14]。

2.3 肝活檢 HLD患者肝臟損傷程度不同，其病理組織學改變也不盡相同。HLD疾病早期肝組織光學顯微鏡下可觀察到匯管區(qū)肝細胞核的糖原樣變性、中度脂肪浸潤和膽管增生；部分患者可發(fā)生慢性活動性肝炎、壞死和肝纖維化，甚至可進展為肝硬化或很快發(fā)展為暴發(fā)性肝炎[15]。王琳等[16]研究發(fā)現(xiàn)， HLD患者肝臟形態(tài)學主要表現(xiàn)為單純性脂肪肝模式、脂肪性肝炎樣模式、炎癥壞死不伴肝硬化模式及炎癥壞死伴肝硬化模式，但缺乏特征性改變。

肝纖維化是HLD患者的重要病理改變之一，尤其是對于進展期肝纖維化患者，若能早期鑒別并予以積極有效治療對改善患者的肝功能和預(yù)后具有重大意義。判斷肝纖維化程度的金標準仍是肝活組織病理檢查，而因其有創(chuàng)性，限制了其臨床應(yīng)用，目前臨床廣泛應(yīng)用的評估肝纖維化程度的另一個重要方法是無創(chuàng)肝纖維化評分[17]。梁晨等[18]通過常見臨床指標，計算3種無創(chuàng)肝纖維化評分：Sheth指數(shù) = AST/ALT；APRI指數(shù)=（AST/正常值上限×100）/PLT；FIB-4指數(shù) =（年齡 ×AST）/（PLT×ALT1/2），通過研究無創(chuàng)肝纖維化評分對中國肝型HLD患者進展期肝纖維化的診斷價值，結(jié)果顯示，Sheth指數(shù)的診斷效能最佳，顯著優(yōu)于其余無創(chuàng)肝纖維化評分單獨診斷，對中國肝型HLD患者進展期肝纖維化有較好的鑒別能力。

2.4 裂隙燈檢查 角膜K-F環(huán)是HLD患者的一個特征性改變，可用裂隙燈檢查發(fā)現(xiàn)。角膜K-F環(huán)與臨床分型、病程長短密切相關(guān)。王蘇悅等[19]發(fā)現(xiàn)，以精神障礙為首發(fā)癥狀的HLD患者，角膜K-F環(huán)檢出率為100.00%。徐柳慧等[20]研究中，HLD患者角膜K-F環(huán)陽性率為86.4%；但朱世殊等[21]在一項針對兒童（中位年齡5.4歲） HLD患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，角膜K-F環(huán)陽性率僅為21%；而劉念等[22]在對以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)的HLD患兒特點研究中發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)陽性率為100%，鑒于目前報道不一，仍需臨床進一步研究。

2.5 基因檢查 ATP7B基因致病變異的篩查對于臨床證據(jù)不足而又高度懷疑HLD的患者具有指導(dǎo)診斷的意義。HLD為單基因隱性遺傳， ATP7B基因位于第13號染色體長臂（13 q 14.3～q 21.1），包含21個外顯子和20個內(nèi)含子，突變類型多樣，目前，人類的基因突變數(shù)據(jù)庫已經(jīng)收錄了780種ATP7B基因突變[23]。突變會出現(xiàn)于基因的任意部位；不同的種族和不同的地域，其突變的類型和突變的位置也有明顯差異，篩查HLD可疑患者時對指導(dǎo)優(yōu)先檢測的基因突變熱區(qū)具有重要意義。臨床上對于高度懷疑HLD的患者如優(yōu)先檢測區(qū)未檢出異常則應(yīng)篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列，早期確診HLD可利用Sanger測序法檢測ATP7B基因[24]。周霄穎等[25]建議，對于雜合子的HLD患者應(yīng)進一步采用多重連接依賴的探針擴增法檢測外顯子缺失變異。基因檢查對無臨床表現(xiàn)的癥狀前個體或雜合子可以作出準確的診斷，特別是對于有家族史的個體或產(chǎn)前的胎兒是否攜帶HLD致病基因的診斷具有指導(dǎo)意義。

2.6 影像學檢查

2.6.1 頭顱CT或MRI檢查 HLD患者腦部病變累及范圍比較廣泛，主要累及部位有豆狀核、中腦、腦橋、丘腦、外囊、內(nèi)囊后肢、蒼白球、尾狀核及殼核。利用MRI或CT檢查可以發(fā)現(xiàn)其病變，CT表現(xiàn)為病變區(qū)低密度陰影，MRI檢查較CT檢查更為靈敏，MRI檢查對病變區(qū)的異常信號表現(xiàn)為T1低信號、T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn) T1高信號或 T1、T2均為低信號。T2加權(quán)成像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球易出現(xiàn)低信號，尾狀核及殼核等部位多為高信號；此外，腦萎縮也是HLD患者腦部較常見的異常改變，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質(zhì)軟化灶等，T2加權(quán)成像高信號和低信號可反映HLD患者腦部的病理改變過程，隨著治療病情好轉(zhuǎn)，MRI病灶可逐漸變淺、變小[26]。李月紅等[27]研究發(fā)現(xiàn)，腦深部灰質(zhì)核團磁敏感加權(quán)成像相位值有助于評價HLD患者腦內(nèi)順磁性物質(zhì)的異常沉積，可對有神經(jīng)損害的HLD進行輔助診斷。

2.6.2 骨平片檢查 對于有顱骨損害的HLD患者，骨平片上可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、皮質(zhì)變薄、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化、關(guān)節(jié)間隙狹窄、骨關(guān)節(jié)畸形等改變，顱骨平片可以定位征象，頻壁局部改變，靠近顱壁的腦腫瘤可壓迫或侵蝕顱壁，造成局部骨質(zhì)破壞或增生，大部分均可在顱骨平片中發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤的位置可以根據(jù)骨改變的位置來確定，進而可對有顱骨損害的HLD患者進行輔助診斷。

2.6.3 超聲檢查 肝臟是人體最大的代謝器官，HLD患者銅代謝障礙疾病早期，過量的銅積聚于肝臟中即可導(dǎo)致肝的聲學界面發(fā)生改變，其可發(fā)生在肝損害癥狀出現(xiàn)之前，通過超聲檢查可發(fā)現(xiàn)，肝臟超聲表現(xiàn)為肝實質(zhì)回聲增強、增粗甚至結(jié)節(jié)狀改變[28]。王曉靜等[29]研究表明，剪切波彈性（SWE）技術(shù)可量化HLD患者肝纖維化程度，為臨床提供客觀診療依據(jù)。過量的銅沉積于肝細胞引起肝細胞不同程度的損害，肝細胞受損后釋放出的銅沉積于其他器官，引起其他器官的繼發(fā)性損害。常麗娜等[30]研究發(fā)現(xiàn)，超聲檢查可顯示HLD患者腎臟損害聲像改變。呂達平等[31]研究顯示，HLD患者可并發(fā)多種膽囊的異常。超聲檢查不僅可反映肝、膽、腎等臟器或組織的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及內(nèi)部回聲的改變，還可以顯示臟器的血流灌注情況與血流動力學的變化， HLD患者腎臟損害血流動力學改變發(fā)生在二維聲像改變之前。王巖青等[32]研究顯示，眼動脈血流動力學改變可反映HLD患者門脈高壓時外周末梢血管的高動力狀況。利用彩色多普勒超聲檢查，通過監(jiān)測供血動脈的血流動力學改變，可評估臟器的血流灌注和再分布情況，對協(xié)助臨床診斷、觀測病情轉(zhuǎn)歸、指導(dǎo)后期治療及療效觀察、預(yù)后評估具有重要意義。近年來，隨著超聲成像新技術(shù)不斷發(fā)展，測量肝臟組織的剪切波速度（SWV）、SWE技術(shù)成熟和應(yīng)用，有些學者利用SWE技術(shù)對肝臟硬度進行研究并取得了一定的成果。王佳佳等[33]研究認為，利用SWE技術(shù)分組定量測量肝臟SWV，有助于臨床在HLD患者治療過程中及時調(diào)整治療方案。齊端等[34]研究發(fā)現(xiàn)，HLD患者肝臟超聲有獨特的聲像圖改變，應(yīng)用超聲聲輻射力脈沖成像（ARFI）技術(shù)檢測SWV水平有助于與其他慢性肝病鑒別。肖蕾等[35]研究中，ARFI技術(shù)和紅細胞參數(shù)評價HLD患者肝臟纖維化程度的效能結(jié)果顯示，將超聲ARFI技術(shù)和紅細胞參數(shù)結(jié)合起來，可以更好地評價HLD患者肝臟的損害程度，對臨床病情監(jiān)測與預(yù)后評估具有重要意義。HLD也會累及心臟，韋玉國等[36]研究發(fā)現(xiàn)，HLD患者可能存在心臟結(jié)構(gòu)和功能變化，主要表現(xiàn)為左房左室增大、心臟舒張功能不全，而尚未發(fā)現(xiàn)對收縮功能有嚴重影響，且心臟結(jié)構(gòu)和功能改變與HLD患者肝硬化程度有關(guān)。雖然HLD合并心血管的損害比較少見，但也應(yīng)當引起足夠重視。

3 診斷

HLD疾病可累及全身多個系統(tǒng)，患者的臨床表現(xiàn)個體差異較大，僅僅根據(jù)臨床表現(xiàn)或常規(guī)檢查，想要作出早期診斷非常困難。參照2012年2月歐洲肝臟病學會發(fā)布的《Wilson病臨床診療指南》[37]和該指南推薦使用的2001年第8屆萊比錫國際會議Wilson病大會制訂的診斷評分系統(tǒng)，此評分全面、系統(tǒng)地把HLD患者的臨床表現(xiàn)、生化檢查和遺傳分子學檢測結(jié)果納入其中。德國萊比錫（Leipzig）評分系統(tǒng)內(nèi)容包括：有無角膜K-F環(huán)、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或癥狀的嚴重程度、血清CP水平、24 h 尿銅水平、有無抗人球蛋白試驗（Coomb’s）陰性的溶血性貧血、肝銅定量、肝組織羅丹寧染色結(jié)果及ATP7B基因檢測結(jié)果，每項按照有無或程度不同設(shè)為1～4分不等；每項內(nèi)容的分值相加為總分，當Leipzig總分≥?4分時，即可診斷為肝豆狀核變性[38]。

4 鑒別診斷

HLD患者臨床表現(xiàn)涉及全身各個系統(tǒng)，復(fù)雜、多樣，因首發(fā)癥狀不同而就診于不同的科室，臨床上應(yīng)與其他相關(guān)的疾病進行鑒別。如以肝臟損害為首發(fā)癥狀的HLD需與急性肝炎、暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化等相鑒別；以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的HLD需與帕金森病或帕金森綜合征、各種原因引起的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇等相鑒別；以腎損害為首發(fā)癥狀的HLD需與腎炎或腎病綜合征等相鑒別；以造血系統(tǒng)損害表現(xiàn)的HLD需與血小板減少性紫癜、溶血性貧血等相鑒別；以骨、關(guān)節(jié)病變HLD需與骨關(guān)節(jié)病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等相鑒別，總之以某一系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的HLD均需與其系統(tǒng)的其他疾病進行鑒別[39]。

5 小結(jié)與展望

HLD疾病的臨床表現(xiàn)多樣，且易誤診，臨床對于不明原因的肝功能異常或精神障礙患者，應(yīng)該考慮是否發(fā)生HLD的可能性，再結(jié)合各項輔助檢查、影像學檢查、診斷及鑒別診斷，可提高HLD的檢出率，對其早期診斷、早期干預(yù)、減慢病變進程和預(yù)防不可逆的后遺癥均非常重要。在對HLD疾病治療方案的探索中，臨床醫(yī)師也在追尋銅過量引發(fā)組織損傷的機制，其認為，HLD患者體內(nèi)過量的游離銅元素，起到促氧化作用，以及過度的消耗氧化儲備，從而引發(fā)組織損傷，目前對于HLD患者引發(fā)組織損傷的問題仍有待進一步考察和探索，以期為提高該疾病的診治水平提供參考，減少HLD疾病引發(fā)傷殘，甚至死亡。