烏梅丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

譚 俊，黃貴華，林壯燕，雷健茨，覃 雁

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科，廣西 南寧 530023）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）是由不明原因引起的大腸黏膜慢性炎癥和潰瘍性病變，與環(huán)境、遺傳、腸道微生態(tài)及免疫等因素相關(guān)，其病灶多局限于大腸黏膜及黏膜下層，隨著飲食架構(gòu)的轉(zhuǎn)型與人們生活習(xí)慣的改變，UC在我國發(fā)病率呈不斷攀升趨勢[1]。西醫(yī)常以5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為治療UC的主要藥物，其短期療效尚可，但長期使用不良反應(yīng)較多，且病情易復(fù)發(fā)[2]。中醫(yī)理論中將UC歸于“泄瀉”“痢疾”“腸澼”等范疇，隋代巢元方《諸病源候論》中認(rèn)為，休息痢者，邪氣或動(dòng)或靜，故其痢乍發(fā)乍止，積年累月不肯斷根是也，說明本病具有遷延難愈、易于反復(fù)的臨床特點(diǎn)。而張仲景在《傷寒論》與《金匱要略》中把瀉痢統(tǒng)稱為“下利”，提出了治療久痢的原則，而且給出了治療久痢的成方烏梅丸，其認(rèn)為蛔厥者，烏梅丸主之，又主久痢[3]。另研究表明，烏梅丸中烏梅味酸入肝，澀腸止瀉固脫，斂肝而抑肝扶脾，并配以黃柏、黃連之苦寒，起到寒熱剛?cè)岵⒂弥?；干姜、?xì)辛、蜀椒、附子、桂枝辛溫發(fā)散行氣；人參、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血、扶助正氣，全方可達(dá)辛開苦降、寒熱并用、澀腸止痢、調(diào)和氣血的功效[4]。隨著對(duì)烏梅丸治療UC研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，烏梅丸在治療UC方面優(yōu)勢斐然。基于此，本研究就近年來烏梅丸治療UC的研究展開綜述，以期為今后本病的治療提供更多思路和參考依據(jù)。

1 藥理機(jī)制

UC發(fā)病原因復(fù)雜，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與多種因素相互作用導(dǎo)致的腸道免疫失衡有關(guān)，尤其在本病的活動(dòng)期，鏡下可見結(jié)腸黏膜存在大量免疫細(xì)胞浸潤，從而引起腹痛、黏液膿血等表現(xiàn)。臨床研究顯示，烏梅丸可通過改善UC模型大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞過度凋亡的狀態(tài)，修復(fù)結(jié)腸黏膜屏障，減少炎性因子的釋放，從而發(fā)揮對(duì)本病的治療效果[5]。張靜[6]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烏梅丸可通過抑制UC模型大鼠的結(jié)腸黏膜組織兩面神激酶（Jak）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的異常激活，從而改善UC腸道的潰瘍大小、炎癥程度及病變深度，表明烏梅丸能夠改善UC大鼠結(jié)腸黏膜炎癥浸潤，達(dá)到對(duì)UC的治療效果。閆曙光等[7]運(yùn)用烏梅丸水煎劑對(duì)UC模型大鼠進(jìn)行灌胃，發(fā)現(xiàn)其結(jié)腸上皮細(xì)胞Fas、FasLmRNA表達(dá)、Caspase-3含量相比未給藥模型組大鼠均顯著降低，表明烏梅丸可抑制大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞的過度凋亡，從而起到治療UC的作用。惠毅等[8]運(yùn)用烏梅丸灌胃給藥UC模型大鼠，測得其結(jié)腸上皮細(xì)胞相比未給藥模型大鼠凋亡均明顯減少，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白表達(dá)增強(qiáng)，Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）蛋白的表達(dá)減弱，表明烏梅丸能夠抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞的過度凋亡，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax基因表達(dá)密切相關(guān)，同時(shí)通過研究還發(fā)現(xiàn)烏梅丸能讓UC大鼠結(jié)腸上皮組織黏蛋白2（MUC2）、腸三葉因子（TFF3）的含量升高，促進(jìn)其在上皮組織的表達(dá)，從而證明了烏梅丸有修復(fù)UC大鼠結(jié)腸黏膜屏障的作用。李斌[9]通過實(shí)驗(yàn)證明，烏梅丸能夠有效緩解UC大鼠便溏、便血及肛周污穢等癥狀，并可促使結(jié)腸黏膜周圍上皮增生修復(fù)，減少結(jié)腸黏膜組織白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平，從而起到治療UC的作用。上述研究均表明，烏梅丸能夠在分子細(xì)胞層面通過對(duì)炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用達(dá)到對(duì)UC治療的目的，表明烏梅丸可能通過多種作用機(jī)制與途徑起到對(duì)本病的治療作用。

2 臨床研究

2.1 烏梅丸與西藥治療UC的療效對(duì)比 烏梅丸中含烏梅、制附片、黃連、當(dāng)歸、蜀椒、干姜、黃柏、人參等多味中藥，組方寒溫并用，攻補(bǔ)兼施，具有清上溫下之功效，正當(dāng)切中久痢寒熱虛實(shí)錯(cuò)雜之病機(jī)。嚴(yán)進(jìn)等[10]對(duì)30例UC患者進(jìn)行回顧性分析，以諾氟沙星膠囊（0.3 g/次，3次/d）合黃連素（0.2 g/次，3次/d）進(jìn)行治療的患者作為對(duì)照組，以烏梅丸為主方加減（每天1劑，早晚服用）治療的患者作為實(shí)驗(yàn)組，通過對(duì)比兩組患者的臨床療效，治療15 d后發(fā)現(xiàn)，在臨床上以烏梅丸為主方口服治療的UC患者較單純口服西藥治療的療效更佳，且安全性高。而李蘭芳[11]運(yùn)用烏梅丸加減治療55例UC患者，與采用諾氟沙星膠囊合黃連素治療的另55例UC患者進(jìn)行15 d的治療對(duì)比，結(jié)果顯示，采用烏梅丸加減治療的UC患者總有效率可達(dá)91.00%，高于對(duì)照組的79.00%，療效顯著且無不良反應(yīng)；另外，通過持續(xù)跟蹤6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，無復(fù)發(fā)情況。王家平等[12]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，將96例UC患者分為對(duì)照組與治療組，其中治療組49例患者采用烏梅丸加減治療，對(duì)照組47例患者口服柳氮磺胺吡啶片治療，治療3個(gè)月后，治療組患者癥狀及體征改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明烏梅丸加減方在治療UC中具有較好的療效。

2.2 以烏梅丸為主的中西醫(yī)結(jié)合治療 西藥治療UC通常以氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，雖然療效確切，但常伴隨不同程度的不良反應(yīng)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，越來越多的疾病主張中西醫(yī)結(jié)合治療，多項(xiàng)關(guān)于UC的臨床研究結(jié)果表明，采用烏梅丸聯(lián)合西藥治療本病對(duì)比單獨(dú)口服烏梅丸或者西藥治療均有更好的療效，并且烏梅丸聯(lián)合西藥使用可以減輕西藥所帶來的不良反應(yīng)[13-14]。魏文先等[15]對(duì)納入的68例UC患者進(jìn)行烏梅丸加減（每日1劑）聯(lián)合潑尼松（每天最大劑量60 mg，7～10 d后改為口服，病情緩解后每周減少5 mg）治療，通過28 d的觀察，研究其臨床療效與體內(nèi)炎性因子水平的變化情況，發(fā)現(xiàn)烏梅丸加減方聯(lián)合潑尼松對(duì)UC患者的臨床療效要高于單用潑尼松治療組，表明烏梅丸加減方聯(lián)合潑尼松能夠改善UC患者腸道菌群中各細(xì)菌的水平，并提高有益菌的水平，同時(shí)還能改善血清中炎性因子的水平，提高了臨床療效。李克亞等[16]以烏梅丸（2丸/次，2次/d）加美沙拉嗪（0.5 g/次，3次/d）為治療組（37例），以單獨(dú)使用美沙拉嗪治療的患者為對(duì)照組（34例），與對(duì)照組相比，治療組患者治療總有效率明顯升高，且中醫(yī)證候積分均降低，證實(shí)以烏梅丸為主的中西醫(yī)結(jié)合治療的治療效果要優(yōu)于單獨(dú)使用美沙拉嗪治療，表明采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法對(duì)UC具有協(xié)同作用，值得在臨床上應(yīng)用推廣。魏華[17]通過不同的治療方法探討烏梅丸治療UC的療效，將單用5-氨基水楊酸腸溶片（2片/次，3次/d）治療的患者作為對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上加用烏梅丸（6丸/次，3次/d）治療的作為治療組，通過6周的臨床觀察，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組患者總有效率分別為94.74%和78.95%，且在本研究中兩組患者治療后的中醫(yī)癥候評(píng)分、大腸桿菌、IL-6、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平相比治療前均顯著降低，并且治療后兩組腸道雙歧桿菌和乳酸菌、白細(xì)胞介素-10（IL-10）均顯著升高，而且治療組患者上述指標(biāo)改善程度均高于對(duì)照組，表明烏梅丸與5-氨基水楊酸腸溶片聯(lián)用對(duì)UC患者具有較好的臨床療效，不但能夠降低中醫(yī)癥候評(píng)分與血清炎性細(xì)胞因子水平，同時(shí)還可以促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)，更有利于促進(jìn)患者的恢復(fù)。孫盟朝等[18]將60例UC患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為30例治療組和30例對(duì)照組，治療組患者用烏梅丸加減聯(lián)合美沙拉嗪治療，對(duì)照組患者單用美沙拉嗪治療，療程為8周，兩組患者治療后的治療總有效率分別為93.30%、73.30%，而兩組患者的復(fù)發(fā)率分別為14.30%、40.90%，且兩組患者治療后CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均高于對(duì)照組，CD8+百分比低于對(duì)照組，表明烏梅丸加減聯(lián)合西藥可明顯改善UC患者的臨床癥狀，且具有調(diào)節(jié)免疫和T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡的作用，優(yōu)勢顯著。

2.3 烏梅丸聯(lián)合針灸治療 針灸有著中醫(yī)治療疾病的整體觀念，通過對(duì)免疫、內(nèi)分泌等多途徑的調(diào)節(jié)來治療胃腸道疾病，具有起效快、療效好、安全性高的優(yōu)勢。尹作斌等[19]將在口服烏梅丸（9 g/次，3次/d）基礎(chǔ)上結(jié)合大腸募穴天樞（30 min，1次/d）針灸治療的慢性UC患者48例作為治療組，同時(shí)設(shè)立48例口服柳氮磺胺吡啶片治療（1 g/次，4次/d）的患者作為對(duì)照組，結(jié)果顯示，治療2個(gè)月后治療組患者臨床療效顯著高于對(duì)照組，且可明顯改善患者腹瀉次數(shù)與黏液膿血便癥狀，達(dá)到了內(nèi)外結(jié)合治療的目的。谷凌云等[20]以UC患者作為研究對(duì)象，以單純口服美沙拉嗪腸溶片（發(fā)作期1 g/次，4次/d；緩解期0.5 g/次，3次/d）治療的37例UC患者作為對(duì)照組，烏梅丸加減（1劑/d，早、晚2次分服）聯(lián)合雷火灸治療的38例患者作為治療組，并選取命門、神闕、中脘、關(guān)元、天樞、足三里、大腸俞等穴位行雷火灸，2次/d，2周為1療程，治療8周后發(fā)現(xiàn)，治療組患者總有效率為89.50%，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；對(duì)照組總有效率為73.00%，出現(xiàn)8例不良反應(yīng)（惡心、嘔吐3例，頭痛2例，皮膚過敏1例，肝功能異常1例，白細(xì)胞減1例）；且經(jīng)治療結(jié)束1年后隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，治療組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，表明烏梅丸結(jié)合雷火灸在UC治療中，不論短期治療效果還是遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況均優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)少，安全性高。潘杰[21]選取60例UC患者，將其采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組患者予以柳氮磺胺吡啶片口服及地塞米松稀釋后保留灌腸治療，而治療組患者予以烏梅丸加味口服與保留灌腸治療，同時(shí)選取天樞、中脘、神闕等穴位進(jìn)行針灸治療，以30 d為1個(gè)療程，通過2個(gè)療程的觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者的治療總有效率可達(dá)84.37%，顯著高于對(duì)照組的67.86%，且外治對(duì)人體負(fù)擔(dān)小，患者接受度高。

2.4 以烏梅丸為主的灌腸外治 在臨床UC的治療中，中藥灌腸可使藥物的有效成分直達(dá)病灶所在部位，見效迅速，現(xiàn)已作為治療UC，尤其是遠(yuǎn)端型UC的常用方法之一。王秋月等[22]對(duì)臨床上以烏梅丸湯劑保留灌腸（于每日晨起便后與睡前各進(jìn)行1次，50 mL/次）治療UC患者與0.9%氯化鈉注射液灌腸治療效果進(jìn)行觀察、比較，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，表明采用烏梅丸湯劑保留灌腸可通過寒熱并用，兼以補(bǔ)虛，從而達(dá)到調(diào)理熱虛實(shí)錯(cuò)雜的目的。李兵劍[23]將48例遠(yuǎn)端型UC患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，各24例，治療組患者以烏梅丸保留灌腸，對(duì)照組患者采用美沙拉嗪保留灌腸，100 mL/次，早、晚各1次，通過3周的治療后發(fā)現(xiàn)，烏梅丸保留灌腸對(duì)遠(yuǎn)端型UC有較好療效，可明顯改善患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床癥狀，減輕病灶部位的黏膜水腫、充血等表現(xiàn)，且無明顯不良反應(yīng)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。杜炳林等[24]為深入研究，比較烏梅丸不同應(yīng)用方式的臨床效果，將50例UC患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各25例，其中觀察組患者采取口服烏梅丸（1劑/d）結(jié)合中藥灌腸（1次/d）治療，對(duì)照組患者采取口服美沙拉嗪（1 g/次，4次/d）治療，觀察組患者治療后第24、48周的完全緩解率及治療后第48周的總有效率均高于對(duì)照組，且觀察組患者治療后的復(fù)發(fā)率（4.00%）明顯低于對(duì)照組（24.00%），表明烏梅丸結(jié)合中藥灌腸可提升臨床對(duì)UC患者治療的效果，且降低復(fù)發(fā)率，具有較高的臨床推廣價(jià)值。

3 小結(jié)與展望

烏梅丸作為張仲景《傷寒論》中治療“久痢”的方劑，其寒溫并用、攻補(bǔ)兼施的特性對(duì)UC具有較好的療效，其不僅能夠抑制UC模型大鼠的腸上皮細(xì)胞凋亡，還能抑制炎性因子的釋放，促進(jìn)結(jié)腸黏膜的修復(fù)。中藥方劑烏梅丸能夠有效改善UC患者腸道黏膜的病理狀態(tài)，進(jìn)而緩解其臨床癥狀，達(dá)到“標(biāo)本兼治”的效果。本文通過對(duì)烏梅丸治療UC患者的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行整理，發(fā)現(xiàn)在本病的治療中，烏梅丸結(jié)合針灸、烏梅丸灌腸外治等療法的療效確切，也為本病中醫(yī)診療方案的創(chuàng)新提供了更多思路和參考依據(jù)，然而由于現(xiàn)代藥理研究對(duì)單味中藥的藥理分析雖然有初步成效，但對(duì)藥物提取與復(fù)方制劑研究還是相對(duì)較少，且藥物濃度難以做到標(biāo)準(zhǔn)量化，復(fù)方藥劑間的相互作用機(jī)制也尚未闡明，因此，有關(guān)中醫(yī)藥治療UC的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步的闡明。