衰老在心房顫動中的作用及抗衰老治療研究進展

徐建昌 王晞

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

心房顫動(房顫)是一種與衰老相關(guān)的心血管系統(tǒng)疾病。隨著年齡的增長，房顫發(fā)病率也隨之上升，房顫導致的心力衰竭(心衰)和缺血性卒中是居民殘疾、死亡的重要原因，給國家和人民帶來沉重的負擔。而房顫的治療目前主要以控制癥狀、減少并發(fā)癥為主，患者仍面臨著出血、卒中等不良事件發(fā)生。雖然射頻消融已廣泛應(yīng)用于臨床，給患者帶來了希望，但射頻消融術(shù)復發(fā)率較高，患者仍面臨著再次手術(shù)的風險。衰老與房顫密切相關(guān)，目前衰老與冠心病、動脈粥樣硬化的研究較多，但衰老與房顫的研究較少?，F(xiàn)對衰老與房顫之間關(guān)系進行簡要概述，從衰老角度尋找房顫新的治療方式，為患者治療帶來新的希望。

1 細胞衰老及衰老相關(guān)分泌表型概述

衰老主要表現(xiàn)為細胞的衰老，細胞衰老是一種與應(yīng)激損傷有關(guān)，涉及各種生理過程且與年齡相關(guān)疾病的細胞狀態(tài)，其特征是長期且不可逆的細胞周期阻滯，在不同細胞水平上表現(xiàn)出大分子損傷和分泌代謝改變及離子通道穩(wěn)態(tài)異常，影響細胞及周圍環(huán)境，導致組織病理性改變。這些病理學變化是衰老相關(guān)心血管疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。其包括氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)折疊錯誤、DNA損傷、端?？s短及細胞器結(jié)構(gòu)和功能異常等，此時常伴隨機體功能下降及疾病的發(fā)生，在這些病理因素刺激下，細胞衰老過程加快，增加了衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

在衰老相關(guān)刺激因素不斷作用下，衰老細胞不斷分泌生物活性物質(zhì)，這些具有雙重作用的因子稱之為細胞衰老相關(guān)分泌表型(senescence associated secretory phenotype，SASP)，主要包括可溶性的信號因子、蛋白酶及不可溶性的細胞外間質(zhì)[1]。與心血管相關(guān)的衰老相關(guān)的分泌表型主要包括：p21、p16、p53、基質(zhì)金屬蛋白酶、衰老相關(guān)-β-半乳糖苷酶(senescence associated-β-galactosidase，SA-β-Gal)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、趨化因子、端粒、組織因子、血管細胞黏附分子和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等[2-3]。SASP維持并促進衰老，同時衰老細胞通過旁分泌影響周圍細胞環(huán)境，引起細胞的形態(tài)及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、染色質(zhì)等細胞器變化。此外，p16和p21上調(diào)和SA-β-Gal活性的增加，這些變化均有助于SASP的維持[4]。有研究[5]也證明SA-β-Gal活性在衰老時心肌細胞表達增加。因此，SASP異常會引起氧化應(yīng)激、炎癥及代謝失調(diào)，導致細胞結(jié)構(gòu)及功能異常，促進組織纖維化，增加衰老相關(guān)疾病的發(fā)生[6]，并且SASP不斷積累會產(chǎn)生免疫反應(yīng)異常、組織器官功能障礙，還會造成組織器官病理性損傷，如動脈粥樣硬化、房顫、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病變及腫瘤等[7-8]。通過對衰老相關(guān)分子機制調(diào)控，可實現(xiàn)衰老相關(guān)疾病治療。

2 衰老與房顫的關(guān)系

衰老在房顫的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。根據(jù)房顫流行病學調(diào)查[9]顯示，不同年齡水平，房顫的發(fā)生率存在明顯差異，并且隨著年齡增加，持續(xù)性房顫的比例也不斷升高。美國一項研究表明：年齡是房顫最重要的危險因素，它與房顫負擔的增加相關(guān)，在65歲后房顫發(fā)生率呈現(xiàn)急劇上升趨勢，從2010年的12%增加到2040年的22%。并且老年房顫患者發(fā)生卒中、心衰等風險也更高[10]。此外，隨著年齡增加，糖尿病、肥胖、代謝綜合征等相關(guān)疾病發(fā)生比例也增加，這些因素同樣促進房顫的發(fā)生，目前房顫的發(fā)病機制主要包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)等，而衰老在心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的產(chǎn)生中起著重要作用，從而導致房顫易感性增加。衰老通常與氧化應(yīng)激、鈣調(diào)節(jié)失調(diào)、伴有細胞凋亡的心肌病和纖維化有關(guān)，促進房顫的發(fā)生[11]。內(nèi)皮細胞或成纖維細胞衰老可通過促炎和促纖維化反應(yīng)，導致心房重構(gòu)，增加房顫易感性[12]。衰老常伴隨著竇房結(jié)退行性變，心房心肌和肺靜脈肌袖等潛在起搏點的活性也隨年齡的增長而增強，導致局部自律性或觸發(fā)活動的增加，為房顫的發(fā)生提供條件[13]。

衰老會導致心房離子通道功能及結(jié)構(gòu)障礙，動作電位特性及鈣離子穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，引起動作電位有效不應(yīng)期縮短及觸發(fā)早期后去極化和延遲后去極化的發(fā)生，引起局灶性異常電活動，觸發(fā)房顫。有研究者[14]在對不同年齡犬的心房組織離子通道的研究中發(fā)現(xiàn)，在老年犬心房組織中快速延遲整流鉀電流、瞬時外向電流和持續(xù)鉀電流上調(diào)，介導副交感神經(jīng)反應(yīng)的乙酰膽堿誘導的鉀電流，在老年心房組織中表達更高，而L型鈣電流在老年心房組織中表達減少。這些離子通道變化是促進房顫電重構(gòu)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。老年化常導致鈣離子處理異常，Liu等[15]研究通過分離犬的心房心肌細胞，發(fā)現(xiàn)鈣離子處理異常促進異位電位形成，導致局灶性異位/觸發(fā)放電促進房顫形成，在臨床上可用丹曲林降低犬右心房中的鈣離子泄漏和鈣離子周期長度閾值，從而降低房顫易感性。

心房纖維化是房顫的物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著年齡增長，衰老基因控制的信號通路過度表達，引起SASP等生理病理變化，導致纖維組織增生、細胞外基質(zhì)增多，引起心房組織纖維化，動作電位傳導速度減慢，心房發(fā)生顫動樣傳導，在心房組織中容易形成折返，導致房顫的發(fā)生。衰老觸發(fā)機體氧化應(yīng)激，引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活，導致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)。有研究[16]表明衰老常導致心肌細胞凋亡和壞死，周圍炎癥、活性氧及SASP等增加，引起細胞代償性肥大、周圍細胞基質(zhì)增多、成纖維細胞增生和巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化，導致心肌組織發(fā)生病理性改變，使房顫易感性增加。衰老往往有高水平的炎癥因子表達，如C反應(yīng)蛋白、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等，既往研究已證明炎癥促進心房纖維化會引起房顫發(fā)生[17]。

此外，衰老還伴隨著細胞線粒體DNA缺失，Lai等[18]研究證明房顫與線粒體DNA損傷有關(guān)。隨著年齡增長代謝紊亂也很常見，主要包括胰島素抵抗和細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝失調(diào)。與代謝相關(guān)的腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶活性的改變與房顫發(fā)生相關(guān)，Lenski等[19]研究發(fā)現(xiàn)房顫時脂肪酸和葡萄糖代謝異常，通過構(gòu)建小鼠房顫模型，驗證了房顫會增加舒張期鈣離子水平和增加鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ和腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶的活性，促進脂肪組織在心房組織積累。這些研究均表明代謝異常在房顫的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，也進一步提示代謝重構(gòu)是房顫發(fā)病機制之一。房顫導致心房不規(guī)則運動，引起心房收縮和舒張功能異常，血管內(nèi)皮細胞損傷，血液凝固酶活性和血栓形成增加，導致細胞衰老，促進心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，使陣發(fā)性房顫發(fā)展成持續(xù)性房顫，甚至發(fā)展成永久性房顫[20]。

3 抗衰老在治療房顫中的潛在價值

雖然射頻消融術(shù)在治療房顫中越來越被重視，但術(shù)后患者仍面臨著高復發(fā)率風險。對于那些高齡、心房很大的患者，射頻消融術(shù)及傳統(tǒng)抗心律失常藥效果較差，無法滿足人們?nèi)找嬖鲩L的治療需求，而對房顫目前的治療主要停留在控制心室率、轉(zhuǎn)復竇性心律和預(yù)防血栓上，這些治療僅旨在減輕患者癥狀及預(yù)防并發(fā)癥，未能在病因上治療房顫。當前很多研究已明確說明衰老在房顫的發(fā)病過程中具有非常重要的作用，通過對衰老過程進行干預(yù)，將會給房顫治療帶來新的變化。因此，抗衰老治療將會是一個非常有前景的治療方式之一。

3.1 清除衰老細胞對治療房顫的價值

細胞衰老在房顫的發(fā)生中起著重要的作用。衰老細胞的積累會促發(fā)機體炎癥反應(yīng)和纖維化[21]。在應(yīng)激刺激下，心肌細胞病理性衰老，會加劇炎癥反應(yīng)、端?？s短、DNA損傷等，引起正常心肌減少、成纖維細胞增生和細胞外基質(zhì)增多，導致纖維化及心房發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些為房顫的發(fā)生提供了病理學基礎(chǔ)[22]。此外，衰老的心肌細胞還發(fā)生離子膜通道蛋白異常及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常導致鈣離子泄漏等，這些同樣為房顫發(fā)生提供電重構(gòu)基礎(chǔ)，衰老的心肌細胞在房顫的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。Jesel等[23]對房顫患者和正常人左心耳組織進行分析，發(fā)現(xiàn)房顫患者衰老相關(guān)生物標志物比正常組顯著升高，并且還發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫患者和永久性房顫患者衰老相關(guān)標志物也存在差異。因此，通過靶向清除衰老心肌細胞，將會減少衰老心肌細胞分泌的代謝活性物質(zhì)，避免氧化應(yīng)激及炎癥介質(zhì)對心房組織產(chǎn)生病理影響，衰老細胞可通過藥物和基因工程策略有效地去除，延緩衰老相關(guān)疾病[24]。Walaszczyk等[25]通過使用藥物navitoclax來清除衰老細胞，減輕心肌纖維化，并且降低老年小鼠急性心肌梗死后的死亡率。Muoz Espín等[26]利用衰老細胞中的高溶酶體β-半乳糖苷酶的活性，設(shè)計了一種基于低聚半乳糖包裹的藥物遞送系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)低聚半乳糖包裹的藥物的熒光團優(yōu)先在小鼠的衰老細胞中釋放。在化學治療誘導的衰老模型中，低聚半乳糖封裝的細胞毒性藥物可清除衰老細胞。此外，在小鼠肺纖維化模型中，低聚半乳糖封裝的細胞毒物藥物可清除衰老細胞，減少膠原沉積，恢復肺功能。目前關(guān)于清除衰老細胞來治療房顫的研究較少，但相信隨著衰老在房顫致病過程中的機制越來越明確及清除衰老細胞藥物和技術(shù)的發(fā)展、成熟，清除衰老細胞將會在房顫治療中具有巨大潛力。

3.2 激活端粒酶活性對治療房顫的價值

衰老過程中常伴隨著染色體DNA損傷，主要表現(xiàn)為端粒的縮短，而端粒縮短與端粒酶息息相關(guān)。隨著對衰老分子機制的研究深入，發(fā)現(xiàn)端粒是驅(qū)動衰老過程及其衰老相關(guān)疾病的關(guān)鍵[27]。端粒由重復的核苷酸序列組成，形成一個“帽狀結(jié)構(gòu)”，其功能是維持染色體的完整性[28]。端粒的合成穩(wěn)定需依靠端粒酶。衰老伴隨著端粒的縮短，此外，病理性端粒功能障礙加速了小鼠衰老，而端粒酶的實驗性刺激可延緩小鼠的衰老。最近的研究也表明衰老可通過端粒酶的激活來逆轉(zhuǎn)，當這些衰老小鼠中端粒酶被基因重新激活時，端粒酶缺陷小鼠的過早衰老可恢復[29]。Méndez-Pertuz等[30]通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路，激活端粒酶活性，保護端粒，減輕衰老，并確定PI3K和Akt端?；瘜W調(diào)節(jié)的新靶點。Mojiri等[31]通過病毒轉(zhuǎn)染方式將端粒酶RNA轉(zhuǎn)染到細胞中，改善內(nèi)皮細胞功能，治療早衰癥，患者衰老癥狀明顯改善。因此，使用端粒酶mRNA來促進血管再生是治療早衰癥和其他與年齡有關(guān)的疾病的一種有前途的治療方法。房顫是一種與衰老密切相關(guān)的疾病，通過激活端粒酶活性，保護端粒穩(wěn)定，可減少心肌凋亡和壞死，避免周圍炎癥發(fā)生及纖維化，預(yù)防房顫的發(fā)生，激活端粒酶及其對端粒長度進行調(diào)控是年齡相關(guān)疾病的重要治療靶點。因此，在未來靶向激活端粒酶將會為房顫患者治療帶來價值。

3.3 抑制TGF-β/Smad信號通路對治療房顫的價值

衰老常常伴隨著SASP增多，SASP是參與纖維化的重要因子，通過炎癥信號通路和氧化應(yīng)激導致心房組織纖維化。炎癥是心房纖維化的主要驅(qū)動因素之一，衰老細胞分泌白介素和基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥因子促進組織纖維化[1，32]。房顫與心房組織纖維化密切相關(guān)，通過各種炎癥信號通路促進纖維化，導致組織發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，為房顫的發(fā)生提供物質(zhì)基礎(chǔ)[33]。TGF-β是一種與組織纖維化密切相關(guān)的SASP，被稱為組織纖維化關(guān)鍵靶點，通過下游Smad蛋白信號傳導從而引起促纖維化基因過表達，導致瘢痕組織形成，在促進組織纖維化過程中起著非常重要的作用[34]。纖維化主要特征是細胞外基質(zhì)的積累，細胞外基質(zhì)的積累往往會破壞生理組織的結(jié)構(gòu)和功能，從而導致患者發(fā)病[35]。纖維生成與腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎癥和氧化應(yīng)激、TGF-β/Smad信號、Wnt/β-鏈蛋白信號通路和脂質(zhì)代謝有關(guān)，其中，TGF-β/Smad信號通路在纖維化中起著重要作用，Wu等[36]通過賴氨酰氧化酶樣蛋白2抑制劑抑制了血管緊張素Ⅱ誘導的TGF-β/Smad通路和膠原蛋白表達及心房組織中Smad2/3的磷酸化，顯著減弱了血管緊張素Ⅱ通過TGF-β/Smad通路誘發(fā)房顫的易感性。吡非尼酮是一種TGF-β抑制劑，抑制TGF-β/Smad通路，減輕炎癥和組織纖維化，在臨床上治療特發(fā)性纖維化的患者[37]。此外，Lee等[38]通過吡非尼酮在治療充血性心力衰竭中可顯著降低心房重構(gòu)和房顫易感性，預(yù)防房顫的發(fā)生。在TGF-β/Smad通路及上游和下游尋找房顫發(fā)生的關(guān)鍵靶點，對纖維化過程進行干預(yù)，能有效預(yù)防房顫發(fā)生。

4 總結(jié)與展望

衰老是房顫發(fā)生的獨立危險因素，衰老通過直接或間接作用促進房顫發(fā)生。目前抗衰老應(yīng)用于房顫治療仍有一定距離，期望有更多的學者參與衰老與房顫研究。隨著衰老在房顫中的作用越來越明確，針對衰老致房顫的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行干預(yù)，在不久的將來，抗衰老治療將具有廣闊的應(yīng)用前景。