果糖代謝與血脂異常的研究進(jìn)展

張嘉原 張莉

(1.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

血脂異常是心血管疾病常見(jiàn)的高危因素之一，并且其患病率逐年增長(zhǎng)。血脂異常通常指高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)和/或高膽固醇血癥及低高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平在內(nèi)的所有血脂異常，2012 年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示，成人HTG的患病率為13.1%，高膽固醇血癥的患病率為4.9%，低HDL-C血癥的患病率為33.9%[1]，且預(yù)計(jì)2010—2030年間因血脂異常導(dǎo)致心血管病事件增加約920萬(wàn)例。因此，改善居民血脂水平已成為降低心血管疾病發(fā)生率的首要任務(wù)之一。近期研究發(fā)現(xiàn)，含糖物質(zhì)的攝入與血脂異常相關(guān)[2]，同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)也表明糖的攝入量與心血管疾病的死亡率呈正相關(guān)[3]，中國(guó)也從2016年開(kāi)始，飲食觀(guān)念由單純低脂飲食逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈椭吞秋嬍?，且限制每日糖攝入<50 g[4]。因此，研究果糖代謝與血脂異常的進(jìn)展，對(duì)于減少心血管疾病的發(fā)生具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 果糖代謝概述

果糖普遍存在于蔬菜水果之中，它是一個(gè)含有五元環(huán)結(jié)構(gòu)的酮糖，目前常作為一種甜味添加劑廣泛應(yīng)用于食品及飲品之中，在中國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)中的占比不斷上升[5]。果糖作為葡萄糖的同分異構(gòu)體，在人體內(nèi)的代謝途徑與葡萄糖的代謝途徑截然不同。二者之間代謝途徑不同的原因，是為了提高原始人類(lèi)在食物來(lái)源有限時(shí)的生存能力，然而今天這項(xiàng)“能力”可能會(huì)增加患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。起初認(rèn)為，果糖在人體中主要由肝臟進(jìn)行代謝，但一些新研究發(fā)現(xiàn)，小腸在果糖代謝中也起著重要作用。當(dāng)果糖進(jìn)入人體消化道后，最先經(jīng)小腸吸收，部分果糖經(jīng)位于小腸上皮細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT)5的作用轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝，未被小腸代謝的另一部分果糖再通過(guò)GLUT2的作用迅速?gòu)浬⒅裂?，之后?jīng)門(mén)靜脈入肝，在肝臟中經(jīng)己酮糖激酶(ketohexokinase，KHK)迅速分解為果糖-1-磷酸(fructose-1-phosphate，F(xiàn)1P)，隨后在醛縮酶B的作用下分解為甘油醛及磷酸二羥丙酮，最后進(jìn)入體內(nèi)代謝。由于KHK及醛縮酶B代謝過(guò)程中幾乎不受限速酶及胰島素的影響[7]，故其代謝效率高于葡萄糖[8]。通過(guò)對(duì)474例患者的薈萃研究[9]發(fā)現(xiàn)，大量果糖攝入可影響血脂水平，其中果糖劑量對(duì)總膽固醇(total cholesterol，TC)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的影響呈正相關(guān)，而對(duì)HDL-C沒(méi)有影響，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，用果糖代替等熱量碳水化合物時(shí)，當(dāng)果糖攝入量>100 g/d時(shí)，可使TC水平升高0.72 mmol/L，LDL-C水平升高0.65 mmol/L，然而，當(dāng)果糖攝入量<100 g/d時(shí)，對(duì)TC或LDL-C沒(méi)有影響，表明果糖攝入量過(guò)高會(huì)增加血清LDL-C和TC濃度。

2 果糖主要代謝途徑對(duì)血脂的影響

果糖代謝與葡萄糖代謝不同的是，果糖的主要代謝場(chǎng)所為小腸及肝臟，由于腸道的果糖代謝具有飽和性，所以根據(jù)攝入量不同其主要代謝場(chǎng)所也不同。

2.1 果糖的小腸代謝途徑對(duì)血脂的影響

與葡萄糖代謝不同的是，果糖吸收過(guò)程不依賴(lài)鈉泵及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，其主要依賴(lài)兩種蛋白，分別為GLUT5及GLUT2，GLUT5主要存在于小腸之中，位于小腸絨毛上皮細(xì)胞頂端刷狀緣膜，主要介導(dǎo)果糖主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸細(xì)胞[10]，研究[11]表明缺失GLUT5的小鼠，其果糖的吸收減少。GLUT2是一種非特異性GLUT，位于腸基底外側(cè)膜中，它可以促進(jìn)果糖的被動(dòng)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)至門(mén)靜脈中循環(huán)[12]。由于小腸的果糖吸收受轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量的影響，故小腸對(duì)果糖的吸收具有飽和性。Jang等[13]對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，給予果糖標(biāo)記后，在低攝入量時(shí)(果糖<0.5 g/kg體重)，小腸將20%和10%的果糖分別轉(zhuǎn)化為乳酸和丙氨酸，14%的果糖被釋放入門(mén)靜脈中，當(dāng)高攝入量(果糖>0.5 g/kg體重)時(shí)，則超出小腸代謝能力[14]，大部分果糖就會(huì)自小腸細(xì)胞溢出，進(jìn)入肝臟同時(shí)進(jìn)行代謝，此時(shí)肝門(mén)靜脈中的果糖代謝物呈劑量依賴(lài)性增加1倍以上。腸道對(duì)果糖的吸收可影響餐后血漿甘油三酯(triglyceride，TG)的濃度[15]，Steenson等[16]測(cè)定了果糖對(duì)餐后腸道和肝臟脂蛋白動(dòng)力學(xué)及脂質(zhì)新生(de novo lipogenesis，DNL)3 h內(nèi)的影響，他們每小時(shí)對(duì)5例超重男性(體重指數(shù)25～32 kg/m2)給予高果糖混合飲料(30%能量)飲入，持續(xù)4周后再次用低果糖混合飲料(<2%能量)重復(fù)試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高果糖攝入時(shí)，血漿TG、極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)及非酯化脂肪酸含量較高，胰島素含量較低，兩種濃度攝入后肝臟DNL對(duì)VLDL的產(chǎn)率百分比均高于腸道對(duì)乳糜微粒(chylomicron，CM)的產(chǎn)率百分比，試驗(yàn)中首次測(cè)量了人類(lèi)腸道的DNL率，發(fā)現(xiàn)高果糖攝入時(shí)其CM的產(chǎn)率及分解率較低，其原因可能由于腸道CM的清除減少，從而導(dǎo)致血漿TG水平升高。富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRL)是引起餐后高TG的重要原因之一，TRL包括含有載脂蛋白B100的VLDL和含有載脂蛋白B48的CM，高果糖飲食可以促使腸道產(chǎn)生TRL，而不影響其分解，這表明食用果糖增加餐后血脂濃度并且加重高脂血癥[17]。高果糖飲食會(huì)導(dǎo)致小腸絨毛長(zhǎng)度增加，而小腸絨毛長(zhǎng)度的增加可能與體重增加、脂肪積累以及脂質(zhì)吸收相關(guān)。Taylor等[18]對(duì)腸道腫瘤的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予高果糖玉米糖漿喂養(yǎng)小鼠的小腸絨毛長(zhǎng)度增加了25%～40%。在實(shí)驗(yàn)中，使用果糖喂養(yǎng)的小鼠比對(duì)照組的小鼠體重和脂肪量顯著增加；而果糖喂養(yǎng)的小鼠小腸長(zhǎng)度雖然與對(duì)照組的小鼠小腸長(zhǎng)度相似，但絨毛較長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這些小鼠小腸上皮細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子-1α[19]、靶蛋白烯醇酶-1、乳酸脫氫酶A、GLUT5和KHK的表達(dá)增加，這些因素引起小腸絨毛細(xì)胞的凋亡減少，增加了小腸絨毛細(xì)胞的存活率，使小腸絨毛長(zhǎng)度增加；給予已經(jīng)增長(zhǎng)的小腸絨毛小鼠單純脂類(lèi)物質(zhì)灌胃后，小鼠血清TG水平高峰較標(biāo)準(zhǔn)與對(duì)照組提前出現(xiàn)，表明果糖可通過(guò)增加小腸細(xì)胞存活的能力從而增加脂質(zhì)吸收，影響血脂水平，其原因可能由于小腸絨毛長(zhǎng)度增加的同時(shí)也增加了小腸對(duì)脂類(lèi)物質(zhì)的吸收能力。果糖同時(shí)可以特異性刺激小鼠小腸脂肪生成基因的表達(dá)，從而激活碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和甾醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，它們分別可以提高KHK和GLUT5吸收果糖的能力以及增加脂肪的生成[20]。

2.2 果糖影響腸上皮屏障對(duì)血脂的影響

大量果糖破壞腸上皮屏障同樣會(huì)影響血脂水平。腸道微生物群是腸上皮屏障的重要組成部分。Beisner等[21]對(duì)12例女性給予短期高果糖飲食，觀(guān)察其對(duì)腸道微生物群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量果糖攝入會(huì)影響腸道微生物群的構(gòu)成，改變其擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的豐度，使得擬桿菌門(mén)的豐度增高，而血漿膽固醇和LDL-C水平與擬桿菌門(mén)的豐度呈正相關(guān)，與厚壁菌門(mén)的豐度呈負(fù)相關(guān)。腸道微生物與機(jī)體的免疫系統(tǒng)相互串聯(lián)，在微生物代謝過(guò)程中，形成的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)會(huì)影響健康，其中存在3種主要的SCFAs，即乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，它們是最重要的腸道衍生產(chǎn)物，且充當(dāng)具有表觀(guān)遺傳影響的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。SCFAs可通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)影響脂肪代謝，高果糖導(dǎo)致的生態(tài)失衡影響了SCFAs的代謝，從而通過(guò)減少AMPK的生成抑制了脂肪酸氧化，促進(jìn)了膽固醇和TG的合成，增加了脂肪生成，導(dǎo)致了脂肪的過(guò)度儲(chǔ)存及非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生[22]。大量果糖攝入與腸道中緊密連接蛋白的丟失、內(nèi)毒素移位的增加以及肝臟中Toll樣受體的激活相關(guān)[23]。Toll樣受體可被微生物致病相關(guān)分子模式激活，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、白介素-6和白介素-1β等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加，而緊密連接蛋白o(hù)ccludin和claudin-1在大量果糖攝入時(shí)表達(dá)減少，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道黏膜炎癥及腸上皮屏障的破壞[24-25]。腸上皮屏障的破壞也可促進(jìn)NAFLD的發(fā)生，但其與腸道脂肪吸收之間的機(jī)制尚不明確。

2.3 果糖的肝臟代謝途徑對(duì)血脂的影響

肝臟是果糖代謝的主要器官，其源于肝臟中含有豐富的KHK，可將果糖和ATP分別轉(zhuǎn)化為F1P和二磷酸腺苷，它具有兩種同分異構(gòu)體，分別為KHK-A和KHK-C[26]，因KHK-C的最適底物濃度較低，所以KHK-C主要負(fù)責(zé)果糖的代謝，KHK-C在腸道、肝臟、腎臟和胰腺中均有表達(dá)，但在肝臟中的表達(dá)水平最高，所以肝臟是果糖代謝的主要場(chǎng)所[27]。果糖在肝臟中的代謝比葡萄糖更快且更易生成脂肪。果糖進(jìn)入肝臟后，在KHK的作用下轉(zhuǎn)化為F1P，隨后由醛縮酶B裂解為甘油醛和磷酸二羥丙酮，最終可以代謝生成TG。Patel等[28]將小鼠的果糖激酶的兩種同工型基因(KHK-A和KHK-C)整體敲除后，發(fā)現(xiàn)給予高果糖飲食后，其F1P的mRNA表達(dá)顯著減少，這證實(shí)果糖代謝受KHK的調(diào)節(jié)。同時(shí)，給予缺失KHK基因的小鼠果糖喂養(yǎng)后，其ATP檸檬酸裂解酶(ATP citrate lyase，ACLY)、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶表達(dá)降低[29]，ACLY可以將檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，從而合成脂肪酸和膽固醇，它將碳水化合物與脂質(zhì)代謝之間相互聯(lián)系起來(lái)。抑制ACLY可預(yù)防肝臟脂肪樣變、血脂異常以及相關(guān)并發(fā)癥[30]。研究[31]已經(jīng)證實(shí)，果糖代謝與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，其原因可能是與果糖代謝產(chǎn)生的TG在肝臟中堆積、腸道屏障的破壞、腸道菌群失調(diào)和炎性因子的表達(dá)增加相關(guān)。Ouyang等[32]將無(wú)肝硬化的NAFLD患者與年齡、性別和體重指數(shù)相匹配的對(duì)照組進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的果糖消耗量幾乎是對(duì)照組的2～3倍，而這些患者肝臟中KHK的表達(dá)增加，證明NAFLD的發(fā)病機(jī)制可能與過(guò)量攝入果糖有關(guān)。有研究[33]發(fā)現(xiàn)，在限制NAFLD患者果糖攝入14 d后，其VLDL平均水平降低56.7%，空腹血漿TG濃度平均降低48.4%，試驗(yàn)結(jié)束并恢復(fù)正常飲食后對(duì)其隨訪(fǎng)1～3個(gè)月，肝臟脂肪含量恢復(fù)到與干預(yù)前相似的水平。Gutierrez等[34]在高果糖飲食的大鼠中給予KHK抑制劑后，逆轉(zhuǎn)了高果糖飲食大鼠出現(xiàn)的高胰島素血癥、HTG和肝脂肪變性，這表明通過(guò)抑制果糖代謝可減少人類(lèi)飲食相關(guān)的代謝性疾病發(fā)生率。

3 果糖其他代謝途徑對(duì)血脂的影響

由于GLUT5及KHK在人體中的廣泛表達(dá)，所以果糖還在腎臟、脂肪組織、肌肉骨骼組織、睪丸和大腦等臟器中參與代謝[35-36]，其轉(zhuǎn)化生成的尿酸、乳酸等可能為包括糖酵解、糖生成、糖異生、脂肪生成和氧化磷酸化的所有代謝途徑提供底物，盡管它們之間相互影響的機(jī)制并不明確，但已有研究證實(shí)其均可不同程度地直接或間接影響血脂水平[37]。

4 結(jié)論

目前研究[38-39]表明，果糖的代謝主要與小腸和肝臟密切相關(guān)，高果糖飲食會(huì)顯著影響人體健康，其引起的血脂代謝異常以及心臟毒性會(huì)顯著增加心血管疾病死亡率。盡管目前部分研究證據(jù)僅在動(dòng)物中證實(shí)，但果糖代謝的相關(guān)機(jī)制，包括脂類(lèi)物質(zhì)的生成、吸收的增加已經(jīng)明確。當(dāng)然，仍然需要繼續(xù)對(duì)果糖影響人體脂質(zhì)代謝的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行更深入的探討。近年來(lái)，隨著市場(chǎng)上含果糖的制品不斷增加，受眾人群不斷擴(kuò)大，若不加以重視，其對(duì)于人體健康的損傷會(huì)日益嚴(yán)重。因此，飲食結(jié)構(gòu)的改變是控制血脂水平升高的基礎(chǔ)，世界衛(wèi)生組織在2015年提出建議將游離糖的攝入量減少到總能量攝入的10%以下[40]，但仍缺乏相關(guān)研究以決定果糖的具體攝入量。因此，減少果糖的過(guò)度消費(fèi)，對(duì)于血脂管理及心血管疾病的發(fā)生至關(guān)重要。