藥物洗脫支架植入術(shù)后邊緣效應(yīng)的研究進(jìn)展

徐怡 農(nóng)家聰 郭雅潔 許田 尤威 吳向起 吳志明 孟培娜 賈海波 葉飛

(南京市第一醫(yī)院心內(nèi)科南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210006)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入是目前治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病最有效的方法之一，雖然這種支架植入的理念可暫時(shí)解除局部冠狀動(dòng)脈的狹窄，但也因支架段血管失去相應(yīng)的舒縮功能和受到各種外部應(yīng)力的影響，產(chǎn)生一些不良的遠(yuǎn)期結(jié)果[1]。相對(duì)于裸金屬支架(bare metal stent，BMS)和第一代藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)而言，新一代DES在鋼梁的材料(如包含鈷、鉻、鎳或鉑金等合金材質(zhì))、平臺(tái)(開環(huán)式結(jié)構(gòu)為主)、厚度(大多≤80 μm)、表面聚合物的生物相容性(如采用了可吸收聚合物或DES表面采用凹槽設(shè)計(jì)、納米設(shè)計(jì)的無表面聚合物的形式)和涂層藥物(多為各種低劑量的雷帕霉素衍生物)等方面有顯著的改進(jìn)，其最主要的優(yōu)勢(shì)在于支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)率的降低和安全性的提高[2]。但支架兩端5 mm的部位(支架邊緣)較特殊，是介于支架和自身冠狀動(dòng)脈的移行區(qū)，并無支架鋼梁支撐和DES涂層藥物覆蓋，而舒縮的徑向改變和隨著心肌活動(dòng)的縱向運(yùn)動(dòng)部分受支架的影響，即便使用新一代的DES植入也無法完全避免支架邊緣效應(yīng)(edge effect，EE)的發(fā)生[1，3-5]，亦有研究稱EE為支架邊緣再狹窄[3-5]，但筆者認(rèn)為此部位無支架鋼梁覆蓋，理論上并未介入干預(yù)過，故再狹窄的稱呼不如EE更合理。因?yàn)樾乱淮鶧ES在降低ISR的同時(shí)，并未顯著降低支架邊緣的ISR發(fā)生率，故DES植入術(shù)后EE的臨床意義凸顯，進(jìn)而增加DES遠(yuǎn)期的主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生。近年來，隨著冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像(intravascular imaging，IVI)技術(shù)的發(fā)展和相應(yīng)軟件的開發(fā)，單純DES-EE的相關(guān)機(jī)制被逐一認(rèn)知，這對(duì)于行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)時(shí)支架落點(diǎn)的選擇有非常重要的指導(dǎo)意義，即利用IVI對(duì)目標(biāo)病變段冠狀動(dòng)脈的精準(zhǔn)測(cè)量和分析，判定支架的最佳著陸區(qū)，減少支架術(shù)后EE的發(fā)生和EE相關(guān)的MACE?，F(xiàn)結(jié)合近年來的相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)DES植入術(shù)后EE的研究進(jìn)展以及未來研究方向做一綜述。

1 支架EE的再定義

支架EE首次作為冠狀動(dòng)脈內(nèi)近距離放射治療時(shí)代的一個(gè)突出的臨床問題被心血管介入醫(yī)生所重視[6]。二十余年前支架EE的表現(xiàn)是基于當(dāng)時(shí)對(duì)ISR的造影結(jié)果中的Ib型概念的描述，定義為PCI術(shù)后6～12個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影顯示支架邊緣5 mm段再次出現(xiàn)直徑狹窄≥50%的局限性病變[1，7]；目前根據(jù)患者有無與支架EE相關(guān)的臨床缺血癥狀和檢查依據(jù)將DES-EE分為臨床型EE和亞臨床型EE[4]，但臨床型EE常因需要再次血運(yùn)重建治療而較亞臨床型EE得到更多關(guān)注。越來越多的證據(jù)表明，在比較BMS和DES時(shí)，ISR在形態(tài)學(xué)上存在顯著差異。BMS-ISR的典型表現(xiàn)為早期彌漫性內(nèi)膜增生，而DES-ISR則發(fā)生時(shí)間較晚。當(dāng)在DES中發(fā)現(xiàn)新內(nèi)膜增生時(shí)，它往往是局灶性的，特別是在支架邊緣或支架斷裂區(qū)域[8]。隨著IVI對(duì)支架失敗機(jī)制和冠狀動(dòng)脈功能學(xué)研究的進(jìn)展，DES-ISR在光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查時(shí)定義為支架段內(nèi)最小管腔面積(minimum lumen area，MLA)<3.0 mm2，并強(qiáng)調(diào)單純的DES-EE應(yīng)被單獨(dú)研究(與其他ISR不重疊存在，以排除生理性因素和遺傳基因因素的干擾)[5，9-10]，更多的IVI定義DES-ISR(包括DES-EE)參考血管段橫斷面出現(xiàn)超過75%的管腔面積再狹窄[11]。

2 支架EE的IVI分析方法簡(jiǎn)述

對(duì)支架EE的研究多是來自各項(xiàng)關(guān)于支架研究的亞組分析，早期基于造影的定義，多采用血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究[12-13]，由于IVUS探頭自動(dòng)回撤速度較慢(一般為0.5 mm/s)，受到心臟運(yùn)動(dòng)的高度影響，導(dǎo)致IVUS傳感器在收縮期和舒張期之間的縱向位移為(1.5±0.8)mm，這種被稱為“位移錯(cuò)亂效應(yīng)”的現(xiàn)象使得很難確定支架邊緣的精確位置[14]?；贗VUS技術(shù)中這些潛在的混雜因素對(duì)EE精確評(píng)估的限制，具有更高分辨率和受心肌收縮運(yùn)動(dòng)干擾較少的IVI技術(shù)替代以往的IVUS被臨床用于ISR和EE的評(píng)估成為主流，如OCT技術(shù)[15-16]。隨著IVI相對(duì)應(yīng)分析軟件的開發(fā)，尤其是人工智能理念的融入，近年來用于對(duì)冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變和ISR的研究屢見發(fā)表，尤其是上海博動(dòng)醫(yī)療科技股份有限公司研發(fā)的定量血流分?jǐn)?shù)檢測(cè)儀(quantitative flow ratio，QFR)/超聲血流分?jǐn)?shù)測(cè)量軟件(ultrasonic flow ratio，UFR)/冠狀動(dòng)脈OCT定量血流分?jǐn)?shù)計(jì)算軟件(optical flow ratio，OFR)，已被臨床證實(shí)其指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)[17-19]，尤其是OFR不但可分析測(cè)量段冠狀動(dòng)脈功能(血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù))，更能精準(zhǔn)定量分析斑塊成分(可測(cè)量斑塊中脂質(zhì)、纖維、鈣化和巨噬細(xì)胞的絕對(duì)體積和相對(duì)占比)，使冠狀動(dòng)脈斑塊類病理學(xué)的在體研究成為可能[20-22]，雖然目前尚未見到利用OFR分析DES-EE的機(jī)制，但這對(duì)于今后深層次地研究DES-EE提供了更精準(zhǔn)的方法，尤其是通過OFR的斑塊性質(zhì)識(shí)別能力，部分研究在DES-EE的類病理組織學(xué)成分分析的方面有所突破，并依此可進(jìn)一步指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。

3 支架EE的發(fā)生機(jī)制

根據(jù)以往放射性支架時(shí)代的病理報(bào)告結(jié)果顯示，EE主要由支架邊緣增生的無序排列的平滑肌細(xì)胞和豐富的細(xì)胞外基質(zhì)形成，可同時(shí)合并負(fù)性重構(gòu)現(xiàn)象[23]。IVUS研究顯示BMS-EE的原因是支架誘導(dǎo)的內(nèi)膜增生和支架邊緣的負(fù)性重構(gòu)的聯(lián)合作用[24]；而第一代DES植入后，支架近端和遠(yuǎn)端邊緣再狹窄可能存在不同的機(jī)制，負(fù)性重構(gòu)在近端DES-EE中起主要作用，內(nèi)膜增生可能是遠(yuǎn)端DES-EE的主要原因[25]。雖然新一代DES-EE的機(jī)制研究相對(duì)較少，但隨著新一代DES和IVI的使用率顯著增加，以及相應(yīng)IVI軟件的研發(fā)，使得對(duì)新一代DES-EE發(fā)生機(jī)制、增生物成分的分析和對(duì)未來MACE影響的研究成為可能。

體內(nèi)和體外的研究[26-27]已證明，金屬支架植入后會(huì)引起三維血管幾何形狀的改變，并導(dǎo)致動(dòng)脈與支架之間以及支架近遠(yuǎn)節(jié)段之間的順應(yīng)性不匹配。此外，金屬支架植入后，如支架段與自身冠狀動(dòng)脈之間的直徑不匹配時(shí)[如存在幾何丟失(geographic miss，GM)情況、支架邊緣過度擴(kuò)張、支架邊緣自身血管段痙攣或存在肌橋]，可能會(huì)導(dǎo)致支架邊緣出現(xiàn)剪切應(yīng)力上升或下降區(qū)域，層流減少，繼而出現(xiàn)分流、紊亂流甚至逆流現(xiàn)象[28]；這些效應(yīng)導(dǎo)致支架段和過渡區(qū)局部壁剪切應(yīng)力改變，進(jìn)而導(dǎo)致局部再狹窄；同時(shí)冠狀動(dòng)脈支架的硬度與彎曲的心臟表面以及隨心臟搏動(dòng)和舒縮的冠狀動(dòng)脈的不協(xié)調(diào)是導(dǎo)致DES-EE的另一個(gè)主要因素[4]，支架的鋼梁結(jié)構(gòu)，部分限制了支架邊緣外側(cè)局部血管的徑向舒縮功能和縱向的彎曲功能，這種情況在支架外邊緣(5 mm)處形成了顯著的反差，徑向限制的臨床依據(jù)是支架植入在肌橋的近端易發(fā)生支架相關(guān)的EE[29]，縱向限制的臨床依據(jù)是在支架邊緣如存在鉸鏈運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)幅度≥17.9°)并導(dǎo)致機(jī)械應(yīng)力與DES-EE顯著相關(guān)[30]。這些情況在永久鋼梁支架的植入過程中無法避免，相關(guān)的近遠(yuǎn)期DES-MACE亦會(huì)增加，故DES-EE是心血管醫(yī)生必需重視的一個(gè)問題。

4 支架EE的誘發(fā)因素

在BMS時(shí)代，由于總的BMS-ISR發(fā)生率較高(20%～30%)，單純BMS-EE發(fā)生率相對(duì)較低，故并未被特殊重視[31]。如今已進(jìn)入新一代DES時(shí)代，DES-ISR總體發(fā)生率明顯降低(5%～10%)，但單純DES-EE的發(fā)生率仍高于2.8%而在DES-ISR的分類中尤為突出[15，32]。雖然DES-EE與BMS-EE的誘發(fā)因素可能不同，但仍可有所借鑒。

4.1 患者因素

第一代DES時(shí)代，IVUS研究[33]顯示糖尿病患者支架植入術(shù)后DES-ISR的發(fā)生率高于非糖尿病患者。但另一項(xiàng)對(duì)于糖尿病患者DES-EE的小樣本研究[34]卻得出了有趣的結(jié)論：支架近遠(yuǎn)端邊緣的血管均發(fā)生了不同程度的正性重構(gòu)，雖然局部斑塊體積增加，但最終的管腔面積并未縮小。少數(shù)研究提示患者的炎癥狀態(tài)對(duì)支架EE的形成有一定影響，但往往與局部的血管損傷相關(guān)[35]。

4.2 病變因素

在支架未完全覆蓋原位病變的情況下易發(fā)生支架EE，這在以往被稱為GM[36]，但隨著IVI研究的進(jìn)展，具體的量化指標(biāo)已用于臨床。支架邊緣如存在殘余斑塊是EE形成的潛在因素，IVUS的早期研究[32]結(jié)論是支架邊緣斑塊負(fù)荷超過55%是DES-EE的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，這個(gè)結(jié)論同時(shí)適用于支架近端和遠(yuǎn)端邊緣。OCT的研究[15]進(jìn)一步明確了支架邊緣斑塊如為脂性斑塊(脂質(zhì)弧度≥185 °)和MLA<4.1 mm2與1年后DES-EE密切相關(guān)。另外，炎癥指標(biāo)(OCT可見的巨噬細(xì)胞聚集)和微通道可能在DES-EE的發(fā)展中起到一定的作用，但仍需更多的數(shù)據(jù)證明[15，37]。

4.3 操作因素

以造影指導(dǎo)的PCI，術(shù)后即刻支架邊緣殘余狹窄是后期隨訪時(shí)DES-EE的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，且支架近端發(fā)生EE的概率高于支架遠(yuǎn)端[38]，這種情況常見于支架未完全覆蓋球囊預(yù)擴(kuò)張的范圍(屬于一種醫(yī)源性GM的概念范疇，常是由于病變預(yù)處理時(shí)球囊膨脹狀態(tài)下滑動(dòng)，臨床上稱為“西瓜子效應(yīng)”，引起球囊損傷范圍過長(zhǎng)導(dǎo)致)[36，39-40]，亦可能在支架內(nèi)后擴(kuò)張時(shí)球囊的肩部超出支架邊緣，導(dǎo)致支架邊緣以外血管壁損傷(夾層或血腫等)。IVUS研究[41]顯示只有顯著的支架邊緣夾層(夾層弧度≥60 °或合并管腔面積<4 mm2)才與早期支架血栓相關(guān)。由于OCT具有更高的分辨率，其用于DES-EE研究的優(yōu)勢(shì)凸顯，但結(jié)果不盡相同。早期研究[42]顯示支架邊緣血流未受限的輕度夾層(長(zhǎng)軸顯示夾層長(zhǎng)度的中位數(shù)為2.9 mm，短軸顯示周長(zhǎng)的中位數(shù)為1.2 mm，軸長(zhǎng)的中位數(shù)為0.6 mm)，即便33%的夾層累及冠狀動(dòng)脈中膜，20%的病例累及外膜，隨訪并未發(fā)現(xiàn)有支架血栓發(fā)生，與1年的DES-EE無顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)OCT的研究[43]也顯示只有長(zhǎng)度>3.55 mm的支架遠(yuǎn)端邊緣夾層才是1年后器械(在此文獻(xiàn)中特指支架)相關(guān)聯(lián)合終點(diǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但最近的一項(xiàng)OCT的研究[44]顯示即便支架邊緣僅存在輕度的夾層，更遠(yuǎn)期的隨訪(隨訪日期中位數(shù)>2年)顯示MACE發(fā)生率顯著增高。

5 DES-EE的治療方法

DES-ISR是一個(gè)總括性術(shù)語(yǔ)，各種類型的ISR可能存在不同的潛在的病理生理過程，DES-EE是DES-ISR的其中一種類型。因此，任何ISR處理方式的關(guān)鍵步驟是確定發(fā)病機(jī)制[5，45]。目前無統(tǒng)一的治療原則，基于DES失敗治療的推薦，應(yīng)量體裁衣，行相應(yīng)的IVI檢查，找尋原因，選擇合適的治療手段(藥物球囊、新的DES植入等)[5，9]。但最好的手段是預(yù)防，從患者的藥物預(yù)準(zhǔn)備入手，改善患者支架術(shù)時(shí)的炎癥狀態(tài)，操作時(shí)IVI指導(dǎo)支架落點(diǎn)和合適的支架尺寸(盡量避免支架邊緣著落于富含脂性成分、斑塊負(fù)荷>50%以及炎性細(xì)胞聚集的部位)[16，46]，避免過度成角扭曲、自身血管擺動(dòng)幅度過大(鉸鏈現(xiàn)象)和肌橋等處放置支架。

參照近年來針對(duì)DES-ISR的治療建議，針對(duì)DES-EE的處理應(yīng)遵循以下原則：(1)多體位造影確定DES-EE部位有無顯著的鉸鏈樣運(yùn)動(dòng)。(2)應(yīng)使用IVI(OCT最佳)確定其發(fā)病機(jī)制，尤其是支架邊緣是否存在肌橋、DES-EE的斑塊性質(zhì)等；如DES-EE狹窄過重，可先用2.0 mm的球囊預(yù)擴(kuò)張后再行檢查。(3)病變預(yù)處理：根據(jù)IVI檢查結(jié)果，術(shù)者可實(shí)施充分的病變預(yù)處理，如DES-EE以纖維性斑塊為主，則使用帶切割功能的球囊預(yù)擴(kuò)張；如以鈣化斑塊為主，必要時(shí)可使用旋磨等；如以脂性斑塊為主，則普通耐高壓球囊預(yù)處理即可。(4)IVI再次確認(rèn)DES-EE預(yù)處理效果，如預(yù)處理效果滿意(殘余狹窄<30%，TIMI血流3級(jí)，無長(zhǎng)度>2 mm、弧度>60 °和深達(dá)中膜的夾層存在時(shí))，尤其是不適合再次植入DES時(shí)(遠(yuǎn)端無合適的支架落點(diǎn)，如存在肌橋、彌漫性脂性斑塊等)，推薦使用藥物球囊處理[47]；如預(yù)處理效果不滿意(殘余狹窄重，存在大的夾層或血腫等)，或DES-EE處存在不可改變的機(jī)械因素(如位于鉸鏈運(yùn)動(dòng)部位等)，應(yīng)首先考慮再次植入DES[48]。(5)再次植入DES時(shí)必須注意新的支架落點(diǎn)的選擇，避免上述DES-EE的易發(fā)因素的存在，強(qiáng)烈推薦IVI(尤其是OCT)指導(dǎo)下再行PCI。

6 展望

雖然已對(duì)DES-EE做了很多研究，但仍有以下幾點(diǎn)需關(guān)注：(1)目前對(duì)于DES-EE的研究時(shí)間多為DES植入后6～12個(gè)月，后期持續(xù)的跟蹤隨訪數(shù)據(jù)缺少；(2)對(duì)于早期發(fā)生DES-EE斑塊性質(zhì)的研究以及與藥物治療和危險(xiǎn)因素控制程度的相關(guān)性研究缺乏；(3)缺少亞臨床DES-EE的后期跟蹤隨訪的臨床數(shù)據(jù)以及藥物和危險(xiǎn)因素控制程度的相關(guān)性研究。以上這些方面隨著IVI的廣泛開展和相應(yīng)IVI軟件的開發(fā)，在今后可更深層次地研究新一代DES-EE的機(jī)制，目的是優(yōu)化支架落點(diǎn)，降低后期支架失敗率，以及尋找更優(yōu)化的藥物治療方案。