端粒長(zhǎng)度在心腦血管疾病中的研究進(jìn)展

鄒昕宇 楊帆 吳建軍 邢磊

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心肌缺血教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150001)

人類(lèi)的實(shí)際年齡可以作為心血管疾病最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，但是還不能認(rèn)為二者之間有明確的因果關(guān)系。相反，這種關(guān)系可能反映生物的衰老，特別是隨著時(shí)間推移，各種機(jī)械應(yīng)力、血流動(dòng)力學(xué)和免疫機(jī)制對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。端粒是存在于染色體末端含有DNA六聚體(TTAGGG)的核蛋白復(fù)合體，已被認(rèn)為可作為生物衰老過(guò)程的標(biāo)志物。它們可以隨著每次細(xì)胞分裂而縮短，從而反映個(gè)體內(nèi)細(xì)胞更新的數(shù)量。端粒長(zhǎng)度(telomere length，TL)即便是在同齡人群中也會(huì)因人而異，因?yàn)門(mén)L的損耗率與持續(xù)地暴露于高氧化應(yīng)激狀態(tài)和炎癥有關(guān)，二者都被認(rèn)為是生物衰老的重要驅(qū)動(dòng)因素。此外，由于個(gè)體內(nèi)TL在不同組織類(lèi)型之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，因此，基于白細(xì)胞的TL測(cè)量也可以作為不易接近組織內(nèi)部TL的標(biāo)志。多項(xiàng)薈萃分析顯示白細(xì)胞TL與癌癥和糖尿病之間存在負(fù)相關(guān)，但端粒與心血管疾病的關(guān)系尚未得到系統(tǒng)評(píng)估。使用不同研究設(shè)計(jì)(例如前瞻性與回顧性)、應(yīng)用不同測(cè)定方法和/或報(bào)告不同疾病結(jié)果(例如冠心病或卒中)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，阻礙了對(duì)TL影響心血管疾病證據(jù)的闡釋。現(xiàn)就TL與心腦血管疾病之間的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 端粒與心血管疾病的關(guān)系

1.1 端粒與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病中最常見(jiàn)的病理生理學(xué)變化，其特征是斑塊形成、動(dòng)脈管腔狹窄和血管壁硬度增加。已有研究[1]表明，端粒縮短可能導(dǎo)致過(guò)早的生物學(xué)衰老和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)和免疫細(xì)胞中的端?？s短都與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程息息相關(guān)[2]。

1.1.1 端粒與血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞衰老和功能障礙是心血管疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。血管的老化會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)[3]。動(dòng)脈硬化使內(nèi)皮細(xì)胞端粒損傷，并誘導(dǎo)衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)因子，如白介素-6、白介素-8和巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1，與炎癥因子活性氧生成，從而損害氧化還原平衡并導(dǎo)致血管功能受損。端粒的延長(zhǎng)可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能并延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，因此，TL被推測(cè)可以預(yù)測(cè)后續(xù)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

1.1.2 端粒與平滑肌細(xì)胞

VSMCs是血管壁的基本成分，具有維持血管外周阻力、調(diào)節(jié)血壓、促進(jìn)血流分布和重新分配的作用[6]。動(dòng)脈損傷誘導(dǎo)VSMCs增殖和遷移形成新內(nèi)膜，進(jìn)而引發(fā)VSMCs 積聚是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜形成的主要病理生理學(xué)特征。 VSMCs 亞群的廣泛增殖可能由于復(fù)制潛力的耗盡而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，這在很大程度上是由于端粒的損傷所致。 一系列外在和內(nèi)在刺激也會(huì)誘導(dǎo) DNA 損傷和細(xì)胞衰老，稱(chēng)為應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)早衰老。既往的研究表明，人類(lèi)VSMCs的應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)早衰老與持續(xù)性端粒損傷有關(guān)，但整體DNA損傷會(huì)得到修復(fù)。TRF2T188A表達(dá)誘導(dǎo)了VSMCs衰老，其中 DNA損傷主要發(fā)生于端粒中，通過(guò)透導(dǎo)TRF2磷酸化可能促進(jìn)或破壞DNA位點(diǎn)的特定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。當(dāng)體內(nèi)VSMCs特異性表達(dá)的TRF2T188A增加，會(huì)誘導(dǎo)新生內(nèi)膜生成和離心性血管重塑，并刺激炎癥或免疫細(xì)胞募集到新生內(nèi)膜中，而VSMCs的增殖能力沒(méi)有變化[7-8]。人類(lèi)VSMCs衰老與SASP和端粒損傷/修復(fù)相關(guān)的基因的激活有關(guān)，同時(shí)也與微核有關(guān)，其中一些微核含有端粒 DNA，并部分誘導(dǎo)多種SASP細(xì)胞因子通過(guò)激活cGAS-STING細(xì)胞質(zhì)DNA傳感途徑介導(dǎo)。

1.2 端粒與冠心病

白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度(leukocyte telomere length，LTL)可以作為全身TL的替代標(biāo)志物，能夠預(yù)測(cè)心血管疾病和由于血管原因?qū)е碌乃劳鯷7]。Xu等[9]發(fā)現(xiàn)TL的縮短與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，并且冠心病的嚴(yán)重程度與端粒損耗程度也顯著相關(guān)。Opstad等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者心肌梗死和LTL之間具有相關(guān)性，因此LTL可以作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立標(biāo)志，反映疾病的發(fā)展程度。Gupta等[12]發(fā)現(xiàn)，TL與年輕人群發(fā)生心肌梗死事件顯著相關(guān)，并且前壁心肌梗死患者TL低于下壁/后壁心肌梗死患者，其次是側(cè)壁心肌梗死患者，并提出TL可能被用作預(yù)測(cè)年輕心肌梗死的獨(dú)立標(biāo)記。

1.3 端粒與高血壓

高血壓發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一系列病理變化，如血管壁細(xì)胞和造血系統(tǒng)細(xì)胞的端?？s短，以及增殖淋巴細(xì)胞中端粒酶活性的增加[13]。其中端粒酶的激活會(huì)引起高血壓患者VSMCs增殖，血管壁增厚，外周阻力增加。高血壓患者血管壁由于受到更高血流動(dòng)力學(xué)的刺激，使TL磨損速度加快。最新研究[14]揭示出端?？s短與高血壓發(fā)病的時(shí)間和開(kāi)始使用降壓藥物治療的時(shí)間無(wú)關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明高血壓發(fā)病時(shí)間不是端?？s短的關(guān)鍵因素，與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。端粒和端粒酶在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但機(jī)制尚不清楚。進(jìn)一步評(píng)估高血壓與端粒磨損率之間的關(guān)系，可能為端粒生物學(xué)在高血壓和抗高血壓干預(yù)中的應(yīng)用提供新的視角。

1.4 端粒與藥物

他汀類(lèi)藥物是公認(rèn)的冠心病預(yù)防藥物，可以改善心臟健康，并降低死亡率。他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)端粒重復(fù)結(jié)合因子的表達(dá)緩解內(nèi)皮祖細(xì)胞的早衰，改善端粒/端粒酶系統(tǒng)的相互作用，減少氧化端粒DNA損傷，增加端粒酶活性，延緩端?？s短，調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老[15]。Li等[16]發(fā)現(xiàn)阿司匹林主要是通過(guò)抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄活性來(lái)抑制人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄mRNA和蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖和血管生成，顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而穩(wěn)定斑塊。端粒酶或端粒酶相關(guān)化合物可以作為藥物靶點(diǎn)應(yīng)用于今后心血管疾病的治療。

2 端粒與腦卒中的關(guān)系

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率的特點(diǎn)，其常見(jiàn)的病因包括動(dòng)脈粥樣硬化和血管老化。Yetim等[17]驗(yàn)證了端粒較短的缺血性卒中患者在卒中量表(NIHSS)中得分較高，意味著腦梗死患者具有更為嚴(yán)重的病情，功能減退程度較重。因而TL可被視為大腦衰老相關(guān)病理過(guò)程的生物標(biāo)志物，它的縮短可以降低缺血損傷后腦組織的恢復(fù)力。將分析TL與衰老的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記相結(jié)合，研究TL縮短的細(xì)胞過(guò)程，以及導(dǎo)致縮短的機(jī)制，將有助于更好地理解生物老化對(duì)腦卒中的影響程度以及在腦卒中恢復(fù)方面的病理生理作用。

3 端粒與糖尿病的關(guān)系

糖尿病是心腦血管疾病及周?chē)窠?jīng)病變等疾病的危險(xiǎn)因素，主要分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病以及其他類(lèi)型糖尿病。TL縮短與早期糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)[18-19]。在糖尿病患者中胰腺細(xì)胞的TL縮短導(dǎo)致胰島素分泌能力受損，加速了細(xì)胞死亡。TL可能參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，但不受傳統(tǒng)糖尿病危險(xiǎn)因素和炎癥途徑的影響[20-21]。有研究[20]表明2型糖尿病患者體重指數(shù)的增高和胰島素抵抗對(duì)TL有負(fù)向影響；血糖穩(wěn)態(tài)相關(guān)的多種因素如血糖、糖化血紅蛋白與TL也呈負(fù)相關(guān)。Sutanto等[22]發(fā)現(xiàn)非諾貝特對(duì)糖尿病環(huán)境造成的端粒磨損具有保護(hù)作用。值得注意的是，1型糖尿病與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制不同，TL的變化有所不同。TL的影響因素除了早期進(jìn)行他汀類(lèi)藥物和降壓藥物的干預(yù)、健康的生活方式之外，還可能與由輕度缺氧導(dǎo)致的端粒酶活性增加有關(guān)[18]。目前糖尿病及其并發(fā)癥的治療主要集中在晚期，LTL作為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能有助于提高糖尿病的篩選效率，并且被用作早期治療新型藥物的作用靶點(diǎn)。

4 討論

TL與慢性疾病(包括心腦血管疾病、肥胖和糖尿病)發(fā)病率的相關(guān)性，也會(huì)受到生活方式、健康狀態(tài)、環(huán)境因素和壓力因素的顯著影響。最新的研究[23]發(fā)現(xiàn)，較短的TL與新型冠狀病毒肺炎的嚴(yán)重程度有關(guān)，且短端粒占比較高的個(gè)體患新型冠狀病毒肺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高。在心肌梗死中，心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中端粒酶的活性增加，提示端粒酶也在心臟病的組織修復(fù)中起著調(diào)節(jié)作用[24]。端粒酶活性和端粒生物學(xué)的其他方面也值得進(jìn)一步研究。通過(guò)探索延長(zhǎng)端?；驕p緩端?？s短機(jī)制、調(diào)節(jié)加速端粒磨損的閾值、確定端粒磨損程度影響疾病進(jìn)展等方面，可以更好地有針對(duì)性地采取干預(yù)措施，促進(jìn)疾病的早期診斷和監(jiān)測(cè)慢性疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。在廣泛進(jìn)入臨床普及之前，TL在疾病預(yù)防和治療中的意義需要進(jìn)行更大規(guī)模流行病學(xué)和動(dòng)物模型的驗(yàn)證。

目前，諸如單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組整合TL、基于甲基化的TL估計(jì)方法等精確的創(chuàng)新性測(cè)量技術(shù)致力于提供LTL成為其他組織中TL變化的可靠替代標(biāo)志物的證據(jù)。如何精準(zhǔn)地測(cè)量TL并進(jìn)行安全地靶向調(diào)節(jié)TL長(zhǎng)度來(lái)治療，將作為心腦血管疾病及糖尿病今后早期診斷、臨床診療、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后和藥物干預(yù)的重點(diǎn)和方向。