心房利尿鈉肽在心力衰竭治療中的研究進展

趙池 王明燁 崔雯雯 李彤彤 郝媛媛 宋濤 侯云龍，，3，4

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生院，河北 石家莊 050017；2.河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，河北 石家莊 050200；3.石家莊市復(fù)方中藥技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050035；4.絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，河北 石家莊 050035)

近年來心力衰竭(heart failure，HF)發(fā)病率正在迅速升高[1]。據(jù)統(tǒng)計，目前中國35歲以上成年人患有HF的比例約為1.3%，相較2000年增長了44%[2]。全世界的HF患者至少為2 600萬[1]。HF不僅會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，而且給其家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔。

由于HF發(fā)生時心臟結(jié)構(gòu)的改變及其復(fù)雜的病理過程，使得傳統(tǒng)療法并不能有效治療HF，因此改善HF的治療方法刻不容緩。而心房利尿鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)是由心肌細胞合成并釋放的肽類激素，具有降低血壓、利鈉、利尿、舒張血管等功能，對心血管具有顯著的保護作用。ANP在HF的預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后等方面起到關(guān)鍵作用。故在此綜述中，主要闡述了ANP的來源、生理功能及應(yīng)用于HF治療中的研究進展。

1 HF的傳統(tǒng)治療方法

HF是一種由于心肌功能受損或心肌缺損所導(dǎo)致的臨床綜合征，主要是泵血功能受損，使心臟不能搏出同靜脈回流和組織代謝所需的血液供應(yīng)量。HF的傳統(tǒng)治療方法為使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制劑和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerve system，SNS)抑制劑(β受體阻滯劑)進行治療，其中RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑[3-4]。實驗證明，雖然此類治療方法具有一定的效果，但患者的愈后恢復(fù)和未來生活質(zhì)量仍存在問題。報告[5]指出，盡管美國HF患者經(jīng)治療后的生存率逐年增加，但仍有大約50%的患者在治療后5年內(nèi)死亡。

在HF時，機體供血不足，神經(jīng)系統(tǒng)會代償性釋放能加快心率和增強心肌收縮的激素。然而，這些應(yīng)激激素的持續(xù)釋放(如RAAS激活和SNS激活)最終會導(dǎo)致HF惡化。利尿鈉肽(natriuretic peptides，NPs)是保護心臟神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的重要激素，可利尿利鈉、舒張血管和減弱應(yīng)激激素長期激活對心臟的影響，從而改善HF癥狀。

2 ANP的合成及生理功能

NPs是一類由心臟、血管內(nèi)皮以及腦組織分泌的具有保護心血管作用的肽類物質(zhì)。NPs主要由ANP、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和C型利尿鈉肽(C-tpye natriuretic peptide，CNP)等成員組成。其中ANP從心臟分泌，對血管緊張素Ⅱ有拮抗作用。ANP主要通過利尿利鈉、舒張血管和抑制醛固酮分泌來表現(xiàn)出拮抗作用[6]。這也預(yù)示著ANP很有可能是治療HF新的有效方法。

2.1 ANP的生成

ANP的基因由3個外顯子和2個內(nèi)含子及編碼151個氨基酸的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(pre-proANP)組成。pre-proANP被加工成含有126個氨基酸的前體(proANP)，然后儲存在心房中，當分泌時，proANP被一種跨膜絲氨酸蛋白酶Corin迅速裂解，Corin在心房心肌細胞的細胞外表面高度表達，并可將proANP切割成29個具有生物活性的氨基酸形式的成熟ANP和N末端腦鈉肽前體。在正常生理狀態(tài)下，ANP主要在心房細胞中表達，并作為前肽儲存在心房肌細胞的胞質(zhì)顆粒中，心室肌細胞僅分泌少量ANP。心房顆粒主要通過由血管內(nèi)容量增加引起的心房壁拉伸來釋放proANP，同時血管升壓素也會刺激ANP的釋放。ANP分泌并裂解成成熟的肽之后，進入冠狀竇，并通過循環(huán)分布到其靶器官。

2.2 ANP的受體及功能

利尿鈉肽受體主要包括A型利尿鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)，B型利尿鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-B，NPR-B)和C型利尿鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-C，NPR-C)。NPR-A和NPR-B是以環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)為胞內(nèi)信使的鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase，GC)受體，因此它們也分別被稱為GC-A和GC-B[6]。

在基礎(chǔ)狀態(tài)下，NPR-A在激酶同源結(jié)構(gòu)域的N末端的4個絲氨酸和2個蘇氨酸殘基上被磷酸化。磷酸化對NPR-A的激活至關(guān)重要，而去磷酸化是對ANP長期暴露或蛋白激酶C激活反應(yīng)的脫敏機制。

NPR-C是一種細胞表面受體，是無信號活性的清除受體，可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)化和降解過程清除循環(huán)NPs來控制局部NPs濃度。NPR-C是表達最廣泛和最豐富的利尿鈉肽受體，它在內(nèi)皮細胞中占總ANP結(jié)合位點的94%。

NPR-A對ANP和BNP具有高選擇性，NPR-B對CNP具有高選擇性。ANP、BNP和CNP都能與NPR-C結(jié)合，但對ANP和CNP的結(jié)合親和力要高于BNP。

2.3 ANP的生理功能

ANP與NPR-A的結(jié)合是調(diào)節(jié)正常穩(wěn)態(tài)血壓的關(guān)鍵。目前ANP的生理功能主要包括降低血壓、抑制RAAS和SNS、調(diào)節(jié)細胞增殖等。實驗表明，心房提取物的輸注可導(dǎo)致腎臟中水和鈉的快速排泄[7]。ANP作為循環(huán)激素參與血壓和體液的調(diào)節(jié)。由心臟分泌的ANP迅速影響腎臟中水和電解質(zhì)的排放，并對RAAS產(chǎn)生拮抗作用。據(jù)報道，它們還能阻止血管平滑肌細胞的生長和增殖以及血管纖維化。此外，ANP/NPR-A作用于心臟本身，抑制心肌肥厚和纖維化[6]。

2.3.1 降低血壓

ANP及其受體NPR-A可通過急性作用于血管平滑肌細胞和慢性影響血管內(nèi)皮細胞的通透性來調(diào)節(jié)血壓。ANP通過將血管內(nèi)積液轉(zhuǎn)移到組織間隙來降低心臟負荷。ANP刺激主動脈、心室和腎臟內(nèi)Ca2+/鈣調(diào)素依賴性內(nèi)皮型一氧化氮合酶，通過與NPR-A或NPR-C結(jié)合，產(chǎn)生更多的一氧化氮來松弛血管平滑肌細胞，達到降低血壓的目的。ANP也通過抑制RAAS降低血管阻力。因此，ANP/NPR-A活性通過其舒張血管和擴充血容量的聯(lián)合作用來降低基本血壓水平。此外，ANP可松弛肺部氣道和血管，從而抑制慢性缺氧引起的肺動脈高壓。

2.3.2 抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)

ANP不僅調(diào)節(jié)壓力反射機制，還可抑制SNS，增強迷走神經(jīng)傳入。ANP可通過降低壓力感受器的激活閾值，減少神經(jīng)末梢釋放的兒茶酚胺及減少交感神經(jīng)流出抑制外周血管中的SNS。SNS激活會降低迷走神經(jīng)傳入、抑制反射性心動過速和血管收縮，并導(dǎo)致平均動脈壓持續(xù)下降。而ANP可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)傳遞來減少交感神經(jīng)外流。

2.3.3 抑制心肌肥厚

長期處于高血壓或缺乏ANP對心臟生長的抑制都會導(dǎo)致心肌肥厚[8]。ANP可直接影響心臟，抑制心肌肥厚和纖維化。ANP可誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，抑制成纖維細胞生長[9]。ANP通過抑制血管緊張素Ⅱ、醛固酮和內(nèi)皮素Ⅰ，以及促炎因子和巨噬細胞浸潤等炎癥反應(yīng)來抑制成纖維細胞的遷移和增殖[10-11]。ANP通過抑制cGMP介導(dǎo)的去甲腎上腺素誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流來抑制心肌細胞和成纖維細胞的生長。因此，ANP/NPR-A信號通路是抑制心肌肥厚和心肌成纖維細胞生長、增殖的重要調(diào)控因子。

3 ANP在HF中發(fā)揮的作用

在HF發(fā)生時，ANP的合成和分泌增加，隨后通過激活NPR-A來抑制RAAS和SNS的激活，并抑制心肌肥厚及纖維化等病理過程。此外，ANP是HF有效的生物標志物，故檢測血漿中的ANP水平有助于HF病理機制的研究[12]。

3.1 ANP抑制RAAS和SNS代償性激活

在HF早期，RAAS、SNS等神經(jīng)激素系統(tǒng)會出現(xiàn)代償性激活，引起血管平滑肌收縮及水、鈉潴留產(chǎn)生升壓作用。ANP和BNP對RAAS和SNS有顯著的拮抗作用。因此，NPs通過協(xié)調(diào)外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動，抑制RAAS和SNS從而使體內(nèi)液體和電解質(zhì)保持相對平衡[13]。其中ANP通過減少血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎近端小管水和鈉的轉(zhuǎn)運抑制RAAS[14]。ANP通過抑制cGMP的方式抑制腎小球旁細胞的腎素分泌，而不影響細胞內(nèi)的Ca2+濃度。ANP還抑制腎小球中的醛固酮的合成，從而增強利鈉作用并且減少細胞外液容量[15]。并且可抑制交感神經(jīng)的活動來減少神經(jīng)末梢兒茶酚胺的釋放[16]，同時使迷走神經(jīng)傳入增加，從而達到抑制血管收縮的作用，進而增加HF發(fā)生時冠狀動脈血液流量[14]。

3.2 ANP與巨噬細胞和細胞炎癥因子

HF發(fā)生時會釋放多種炎癥細胞因子，ANP通過調(diào)節(jié)巨噬細胞分泌細胞炎癥因子，其中白介素-1(interleukin，IL-1)是巨噬細胞產(chǎn)生的最有效的促炎因子之一，在HF中發(fā)揮著重要作用。

IL-1與HF密切相關(guān)。慢性缺氧條件下可誘導(dǎo)心肌細胞產(chǎn)生IL-1。在充血性HF患者中IL-1β和IL-1受體拮抗劑的循環(huán)水平升高。IL-1在體外[17]和體內(nèi)均可通過降低β腎上腺素能反應(yīng)性和心房心肌細胞的異常鈣處理對心肌細胞誘導(dǎo)可逆的負性肌力效應(yīng)[18]。同時，阻斷IL-1可恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)，減少炎癥細胞浸潤，改善心功能障礙[19-21]。研究發(fā)現(xiàn)，ANP可迅速抑制IL-1β前體的產(chǎn)生和IL-1β的釋放，導(dǎo)致IL-1β前體和IL-1β數(shù)量下調(diào)，抑制在脂多糖刺激下的單核-巨噬細胞釋放IL-1β，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用[22]。

ANP可抑制巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α。TNF-α通過與受體結(jié)合來發(fā)揮其功能。其通過TNF受體1參與HF的病理生理過程，而TNF受體2對心臟起保護作用。不斷增加的TNF-α?xí)p弱β腎上腺素能反應(yīng)性，誘導(dǎo)細胞凋亡，破壞基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑之間的平衡，從而導(dǎo)致心室肥大、擴張和射血分數(shù)降低[23]。ANP還可通過抑制p38絲裂原蛋白活化激酶發(fā)揮抑制TNF-α合成的作用[24]。

4 ANP在HF中的臨床應(yīng)用

目前，ANP作為HF的特異性生物標志物已廣泛應(yīng)用于臨床。在日本急性心力衰竭和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)診斷和治療指南[4]中，血漿ANP水平被認為是HF診斷的Ⅰ級推薦，嚴重程度評估的Ⅱa級推薦和篩查的Ⅱb級推薦。代表性的藥物有卡培立肽、沙庫巴曲/纈沙坦等。

4.1 卡培立肽

卡培立肽是一種重組人ANP，鑒于ANP具有舒張血管和利尿的作用，卡培立肽被用于急性HF的治療藥物。據(jù)報道，ANP治療嚴重HF患者可降低肺動脈楔壓，增加卒中指數(shù)和尿量[25]。根據(jù)日本的急性和慢性HF的診斷和治療指南[4]，對肺充血患者使用卡培立肽，對難治性HF患者同時使用強心劑和卡培立肽，均為Ⅱa類建議。在日本，卡培立肽已成功用于治療HF多年[26]。輸注卡培立肽已被證明可改善HF患者的臨床狀況和呼吸困難程度。一項18個月的隨訪分析還顯示，除了標準治療外，卡培立肽作為初始治療輸注72 h可降低再住院和死亡的風(fēng)險[27]。

心臟手術(shù)會激活心血管激素系統(tǒng)，如RAAS，這會導(dǎo)致液體潴留和尿量減少。因此，人們認為NPs藥物可能有利于接受心臟手術(shù)的患者，已進行了一些臨床試驗來評估這些藥物在這類患者中的潛在益處。經(jīng)研究調(diào)查了卡培立肽和奈西立肽(重組BNP)在心臟手術(shù)后高?；颊咧械寞熜В恢聢蟮罏榕c安慰劑相比，卡培立肽和奈西立肽治療增加了肌酐清除率和尿量，減少了利尿劑的使用[28]。其中一項研究[29]報告稱，與接受安慰劑治療的患者相比，接受卡培肽治療的患者術(shù)后血尿素氮和血清肌酐水平均下降?？偟膩碚f，這些研究證明了NPs治療對心臟手術(shù)患者是有益的。

4.2 中性內(nèi)肽酶

RAAS和SNS的激活與CHF的病理密切相關(guān)。NPs在功能上對RAAS具有拮抗作用，其作用方式是抑制心肌肥厚和心肌纖維化。因此，增強其效果的方法可作為CHF的新治療方法。用于治療急性HF的卡培立肽，是通過靜脈注射方式給藥，難以用于長期治療CHF。近期，對NPs降解至關(guān)重要的中性內(nèi)肽酶(neutral endopeptidase，NEP)作為CHF新的治療靶點而備受關(guān)注[30]。

NEP是一種鋅依賴的膜金屬肽酶，可將ANP分解，是ANP的關(guān)鍵降解酶[31]。雖然抑制NEP可阻斷ANP降解，提高ANP的生物利用度，保護心血管系統(tǒng)[32]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，NEP抑制劑在抑制ANP降解的同時還會激活RAAS，導(dǎo)致血管緊張素Ⅰ/血管緊張素Ⅱ、腎上腺髓質(zhì)激素等表達水平升高[33]。因此，可通過NEP與RAAS抑制劑聯(lián)合使用，實現(xiàn)對ANP和RAAS的雙重抑制，發(fā)揮最大作用，從而緩解HF癥狀。

4.3 沙庫巴曲/纈沙坦

沙庫巴曲/纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體-腎上腺素聯(lián)合抑制劑，2014年P(guān)ARADIGM-HF試驗證實了沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)對射血分數(shù)降低性心力衰竭患者的有益治療效果[34]。在推薦的標準治療之外，接受沙庫巴曲/纈沙坦治療的CHF患者死亡率和再次住院的風(fēng)險較低。LCZ696的益處還包括改善HF癥狀。當在急性失代償性HF的環(huán)境中進行測試時，沙庫巴曲/纈沙坦導(dǎo)致作為神經(jīng)激素激活和血流動力學(xué)應(yīng)激標志物的N末端腦鈉肽前體水平顯著降低[35]。由于NEP參與多種肽(包括ANP)及相關(guān)途徑的降解，最近的兩項研究[36-37]闡述了沙庫巴曲對酶底物的影響。重要的一點是，兩項研究都報告了接受沙庫巴曲/纈沙坦治療的受試者ANP顯著且持續(xù)增加，這進一步支持了增加ANP循環(huán)水平對心血管疾病的長期治療有益的觀點。在治療高血壓方面，沙庫巴曲/纈沙坦也比單獨使用纈沙坦更有效[38]。一項針對亞洲鹽敏感性高血壓患者的多中心、隨機、雙盲、交叉研究[39]證明，沙庫巴曲/纈沙坦的使用在28 d內(nèi)可顯著降低診室血壓和24小時動態(tài)血壓。在使用血管緊張素受體-腎上腺素抑制劑治療的第一天，降壓作用伴隨著利尿利鈉明顯增加。研究人員檢測了心臟代謝性疾病患者中沙庫巴曲/纈沙坦的代謝效應(yīng)。后期分析發(fā)現(xiàn)，HF和糖尿病受試者在接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后，血糖控制優(yōu)于接受依那普利受試者；3年的隨訪過程中，與對照組相比，接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后，受試者糖化血紅蛋白濃度顯著降低且胰島素或口服降糖藥的使用也顯著減少。在一組高血壓和肥胖受試者中，8周的沙庫巴曲/纈沙坦治療增加了胰島素敏感性和腹部皮下脂肪組織分解[40]。上述研究明確支持ANP在心臟代謝疾病中的治療潛力。

5 總結(jié)與展望

ANP在HF中所發(fā)揮的積極作用逐漸被人們重視。研究表明，ANP的主要作用是使血管平滑肌舒張并促進腎臟排水排鈉，從而降低血壓、擴張血管，達到保護心臟的作用。因此，ANP在治療HF領(lǐng)域具有巨大的臨床應(yīng)用前景。今后還需以NPs為中心，開發(fā)出更多NPs類似的藥物，為HF的治療提供更有效的臨床用藥。