伴非瓣膜性心房顫動急性缺血性腦卒中合并腦微出血患者發(fā)生癥狀性腦出血危險因素分析

何蕭伊, 張艷麗, 王曉玲, 武建朝

1.大連大學附屬中山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116001；2.遼寧省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000；3.撫順市第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113004

心房顫動是心律失常的常見類型，非瓣膜性心房顫動是指除外風濕性二尖瓣狹窄、瓣膜置換或修復等情況出現(xiàn)的心房顫動[1-2]。心房顫動會增加缺血性腦卒中發(fā)生的風險，是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的獨立危險因素[3]。伴心房顫動的缺血性腦卒中患者長時間口服傳統(tǒng)抗凝藥物華法林、新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOACs)可獲益已得到指南認可，且相較于華法林，口服NOACs患者的腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)發(fā)生風險較低，顱內(nèi)出血事件發(fā)生較少[4]。目前，口服抗凝藥物已經(jīng)被用于伴心房顫動的缺血性腦卒中患者，但因其對出血事件的不利影響，以及患者對更嚴重、甚至致死的并發(fā)癥，如癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)的恐懼，導致并非所有伴心房顫動的缺血性腦卒中患者都能接受抗凝治療。2019年的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動還會增加ICH患者住院期間死亡風險和90 d后死亡風險[5]。腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)通常與腦小血管損傷有關[6]。缺血性腦卒中患者CMBs的檢出率為35%～71%，心房顫動患者CMBs的檢出率為30.5%[7-8]。CMBs作為sICH的預測指標，而當AIS患者合并CMBs時，發(fā)生ICH的風險進一步增加[9-10]。臨床上對于伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者進行抗凝治療時，患者同時伴有CMBs的情況并不少見，這可能會進一步增加sICH的風險。本研究以口服抗凝劑治療的伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者為研究對象，觀察存在CMBs患者的臨床特征，并對口服抗凝藥90 d內(nèi)發(fā)生sICH情況進行隨訪，探討其口服抗凝藥治療的安全性。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2016年4月至2020年11月于遼寧省人民醫(yī)院住院治療的83例伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者為研究對象，患者均行頭部核磁共振常規(guī)序列及磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)序列檢查。CMBs診斷為SWI序列上病變直徑<1.0 cm，一般為0.2～0.5 cm的類圓形、輪廓分明、均勻且低信號的被腦實質圍繞的區(qū)域[11]，并排除其他可能導致SWI低信號的疾病。根據(jù)SWI檢查結果，將患者分為無CMBs組(n=27)與CMBs組(n=56)。納入標準：(1)滿足《中國急性缺血性腦卒中診療指南2014》的AIS診斷標準[12]，于發(fā)病后72 h內(nèi)就診并完善頭部核磁共振常規(guī)序列及SWI序列檢查；(2)經(jīng)心電圖和(或)超聲心動圖診斷為非瓣膜性心房顫動[2]。排除標準：(1)發(fā)病前已應用口服抗凝劑；(2)經(jīng)影像學檢查明確為血管畸形、腫瘤或其他原因所致出血；(3)合并嚴重臟器功能衰竭、重度感染、惡性腫瘤；(4)合并血液系統(tǒng)疾病或其他部位出血性疾??；(5)不能完成頭部核磁共振檢查；(6)不能完成隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 抗凝藥用藥方法 美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)評分<8分的輕度AIS患者在發(fā)病第3天開始服用抗凝藥；NIHSS評分為8～15分的中度AIS患者在發(fā)病第6天經(jīng)頭部CT或核磁共振評估無出血轉化時，開始服用抗凝藥；NIHSS評分>16分的重度AIS患者在發(fā)病第12天經(jīng)頭部CT或MRI評估無出血轉化時，開始服用抗凝藥。

1.2.2 臨床觀察指標及隨訪情況 記錄并比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史(高血壓、糖尿病、卒中)、NIHSS評分、非瓣膜性心房顫動患者腦卒中危險評分(CHA2DS2-VASc)、出血風險評分(HAS-BLEDS)等臨床資料。記錄CMBs患者的嚴重程度分級、發(fā)生CMBs部位。CMBs病灶部位根據(jù)CMBs解剖評定量表(microbleed anatomical rating scale，MARS)[13]分為腦葉(皮質及皮質下，額葉、顳葉、頂葉、枕葉)、深部(基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、腦室周圍白質)、幕下(小腦、腦干)及混合部位(合并腦葉和深部，腦葉和幕下或上述部位均有)。根據(jù)CMBs數(shù)量觀測量表(brain observer microbleedscale,BOMBS)[14]將CMBs程度分為輕度(1～2個)、中度(3～10個)和重度(CMBs數(shù)量>10個)。根據(jù)國際血栓與止血學會心房顫動和靜脈血栓栓塞的非外科手術患者出血的定義[15]，記錄本組患者小出血、臨床相關非大出血、大出血發(fā)生情況。對患者的隨訪方式為電話隨訪或面對面隨訪，主要終點事件為口服抗凝藥90 d內(nèi)發(fā)生sICH，隨訪內(nèi)容包括口服抗凝藥物種類、抗凝藥物服用時間、是否在服用抗凝藥物90 d內(nèi)有肢體癱瘓等局灶性神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)及復查頭CT或核磁共振成像情況，分析CMBs患者口服抗凝劑治療安全性。

2 結果

2.1 出血發(fā)生情況 本研究出血事件發(fā)生率為16.9%(14/83)。其中，小出血10例(12.1%)，包括牙齦出血、皮膚瘀斑、痰中帶血、便潛血、輕微眼底出血。臨床相關非大出血2例(2.4%)，包括便血、嚴重眼底出血；大出血2例(2.4%)，為腦出血。

2.2 無CMBs組與CMBs組患者臨床特征比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、有糖尿病病史患者比例、NIHSS評分、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLEDS評分及sICH發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CMBs組有高血壓病病史患者比例高于無CMBs組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 終點事件發(fā)生情況 2例患者分別于口服抗凝藥物第64天和第82天發(fā)生sICH。其中，例1因出現(xiàn)頭暈、頭痛1 d后，行頭部CT顯示ICH,出血部位為左側額葉，出血量約為3 ml(見圖1)；例2因突發(fā)肢體活動不靈行頭部CT顯示ICH，出血部位為左側基底節(jié)區(qū)，出血量約為5 ml(見圖2)。2例患者的出血部位均與原梗塞部位無關，但出血部位既往均存在CMBs病灶。

表1 無CMBs組與CMBs組患者臨床特征比較/例(百分率/%)

2.4 伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH的單因素分析 單因素分析結果顯示，NIHSS評分、CBMs程度可能與伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH有關(P<0.1)。見表2。

2.5 伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH的危險因素 以有無sICH發(fā)生為因變量，將單因素分析篩選出P<0.1的因素納入自變量(NIHSS評分、CMBs程度)，應用多因素逐步Logistic回歸模型進行多因素分析，計算其對sICH的相對風險。多因素分析結果顯示，NIHSS評分是發(fā)生sICH的獨立危險因素(OR=0.448,95%可信區(qū)間0.150～1.344,P=0.032)。

圖1 例1影像學檢查(a.口服抗凝藥物前頭部SWI；b.口服抗凝藥物第64天頭部CT) 圖2 例2影像學檢查(a.口服抗凝藥物前頭部SWI；b.口服抗凝藥物第82天頭部CT)

表2 伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH的單因素分析/例(百分率/%)

3 討論

既往研究表明，心房顫動相關的腦梗死(ischemic stroke，IS)患者中，CMBs的檢出率為30.5%，發(fā)生CMBs可能因心房顫動使栓子更易脫落，進而引發(fā)CMBs[8,16]。本研究中，發(fā)生CMBs的患者占比高達67.5%(56/83)，明顯高于既往文獻報道的發(fā)生率[8]。其可能原因如下：(1)納入患者年齡較高；(2)本研究納入患者除口服抗凝藥外，還存在其他CMBs的危險因素。多種病因或危險因素可導致CMBs發(fā)生，其中，高血壓是較常見的危險因素[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs組有高血壓病史患者比例明顯高于無CMBs組(P<0.05)。高血壓引發(fā)CMBs的可能機制是血壓升高(特別是高收縮壓)導致血管內(nèi)皮細胞受到不利影響，從而使顱內(nèi)小血管發(fā)生玻璃樣變性和纖維化，血管平滑肌細胞和彈力纖維減少，進而使微小血管硬化、破裂出血致CMBs形成[6]。

高齡、高血壓病、淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)、合并CMBs、既往腦血管病、CYP450基因多態(tài)性、抗血小板治療及抗凝藥物劑量大等危險因素均與抗凝藥物相關出血性卒中相關[17]。有研究顯示，有CMBs的心房顫動患者抗凝治療后，出現(xiàn)sICH的風險較無CMBs的患者明顯升高，且心房顫動還會增加sICH患者的住院期間死亡風險和90 d后死亡風險[5]。2010年的一項前瞻性研究報道，抗栓治療的卒中患者中，合并CMBs患者發(fā)生sICH風險是無CMBs患者的12.1倍，且增高sICH風險與抗栓治療有關[14]。2016年的一項Meta分析結果顯示，在接受抗栓治療的IS患者中，合并CMBs的患者發(fā)生IS、sICH風險均較無CMBs患者增高[17]。2016年的一項研究報道，在合并0～4個CMBs的患者中，sICH發(fā)生風險低于IS發(fā)生風險，但在合并≥5個CMBs患者中，sICH發(fā)生風險高于IS發(fā)生風險[18]。本研究中，伴心房顫動的AIS患者口服抗凝劑時，發(fā)生sICH患者均為合并重度CMBs(CMBs數(shù)量>10個)者，但多因素分析顯示，CMBs程度不是sICH的獨立危險因素，其原因可能是本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，結果存在偏倚，仍需更大樣本的前瞻性研究進一步探討。但結合其他研究結果，對于此類患者，臨床上在給予抗凝治療前可考慮行SWI檢查來篩查重度CMBs患者，可能有助于評估抗凝出血風險。此外，本研究結果顯示，NIHSS評分是伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生 sICH的獨立危險因素。分析其原因，較高的NIHSS評分說明患者病情較重，血-腦屏障的損傷更大，合并的危險因素可能更多，更易在口服抗凝劑后出現(xiàn)sICH。

綜上所述，伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者有較高的CMBs的發(fā)生率，高血壓病史與CMBs的發(fā)生相關。對于伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者，NIHSS評分與sICH的發(fā)生獨立相關。